Ein Forscherteam aus China hat einen bedeutenden Fortschritt bei der präzisen Genomeditierung erzielt, indem es KI-gestützte Strukturvorhersage mit molekularen Interaktionsprofilen verknüpft. Die Wissenschaftler der Peking-Universität, der East China Normal University sowie des AI for Science Institute stellen ein computergestütztes Framework namens ContactSeek vor, das auf AlphaFold3-basierter Kontaktmodellierung beruht. Die Initiative zielt darauf ab, die Spezifität von CRISPR-Basiseditoren nachhaltig zu erhöhen und unerwünschte Off-Target-Effekte bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der On-Target-Aktivität zu minimieren. Herkömmliche Basiseditoren leiden häufig unter unkontrollierter Bindung an ähnliche Genomregionen, was das therapeutische Sicherheitsprofil beeinträchtigt. ContactSeek nutzt die prädiktiven Fähigkeiten von AlphaFold3, um die dreidimensionalen Kontaktwahrscheinlichkeiten zwischen Cas-Proteinen, guide-RNA und Ziel-DNA hochauflösend abzubilden. Durch den systematischen Vergleich dieser Profile lassen sich kritische Aminosäurepositionen identifizieren, die für unspezifische Bindungen verantwortlich sind. Auf Grundlage dieser computergestützten Analyse etablierten die Forscher gezielte Proteinmodifikationen, darunter die Cas9-Substitution K1020D sowie optimierte Varianten der Deaminase-Enzyme TadA8e und APOBEC3A. Experimentelle Tests in humanen Zelllinien bestätigen die hohe Effektivität des Ansatzes. Die neu entwickelten Editor-Konstrukte reduzierten die Off-Target-Aktivität in mehreren Konfigurationen um bis zu 98 Prozent im Vergleich zu Referenzsystemen wie ABE8e oder BE4max. Die Editing-Rate an den vorgesehenen Zielsequenzen blieb dabei stabil. Die Methode ließ sich sowohl auf Adenin- als auch auf Cytosin-Basiseditoren übertragen und zeigte zudem Kompatibilität mit Cas12a-gesteuerten Systemen. Besonders bemerkenswert ist die gleichzeitige Unterdrückung sowohl guide-RNA-abhängiger als auch enzymbasierter Off-Target-Signale. Zur Beschleunigung der wissenschaftlichen Weiterentwicklung stellen die Autoren umfangreiche Open-Science-Daten bereit, darunter AlphaFold3-Vorhersagematrizen, genomweite Sequenzierungsdaten zur Off-Target-Validierung sowie benutzerdefinierte Analysepipelines. Diese Ressourcen ermöglichen einer breiteren Community die Integration der Kontaktmodellierung in eigene Forschungsansätze. Die Kombination aus tiefen Lernarchitekturen für Biomolekülstrukturen und präziser Editierungsprofilierung etabliert einen neuen technischen Standard für die Entwicklung sicherer Genom-Werkzeuge. Mit dieser Innovation rückt eine hochpräzise Gentherapie für monogenetische Erkrankungen und hämatologische Erkrankungen ein entscheidendes Stück näher.