Covariation MS hat ein neues Protein namens LRRC58 identifiziert, das die Katabolismus von Cystein reguliert und damit entscheidend für die Cholesterinverwertung in der Leber ist. Die Forschungsgruppe um Eran Chouchani am Dana-Farber Cancer Institute entwickelte ein neuartiges Verfahren namens Metabolit-Protein-Covariations-Architektur (MPCA), das auf der Analyse der korrelierten Schwankungen von Proteinen und Metaboliten in lebenden Geweben basiert. Dabei nutzten sie eine genetisch vielfältige Mauspopulation (DO-Mäuse), die eine hohe genetische und metabolische Variabilität aufweist – ähnlich der menschlichen Population. Mit massenspektrometrischen Techniken untersuchten sie 11.868 Proteine und 285 Metabolite in Leber und braunem Fettgewebe, wodurch sie über 3,5 Millionen korrelierte Molekülpaare identifizierten. Mittels maschinellen Lernens (LASSO-Regression) konnten sie 3.542 bisher unbekannte funktionelle Beziehungen zwischen Metaboliten und Proteinen vorschlagen, die als öffentlich zugängliche Ressource unter https://mpca-chouchani-lab.dfci.harvard.edu/ bereitgestellt werden. Ein Schwerpunkt der Studie lag auf der Regulation des Cystein-Katabolismus, der zu Hypotaurin und Taurin führt – Metaboliten, die für die Cholesterinabbau- und Bile-Säure-Exkretion entscheidend sind. MPCA identifizierte LRRC58 als stärksten negativen Regulator von Hypotaurin und Taurin. Experimente in HepG2-Zellen und primären Hepatozyten zeigten, dass eine Reduktion von LRRC58 die Produktion dieser Metabolite um das Fünffache erhöht, während deren Überexpression sie verringert. Mechanistisch bewirkt LRRC58 die Degradation des Enzyms CDO1 – des limitierenden Enzyms für die Cystein-Katabolismus – durch seine Rolle als Substrat-Adapter eines Cullin-5-RING-E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexes (CRL5–LRRC58). Die Bindung von LRRC58 an CDO1 und dessen Ubiquitinierung wurden durch Biochemie, Massenspektrometrie und AlphaFold-Modellierung bestätigt. Interessanterweise reagiert dieser Mechanismus auf die Zellkonzentration von L-Cystein: hohe Cysteinkonzentrationen stabilisieren CDO1, während Cysteindepletion die LRRC58-vermittelte Degradation fördert. Dies stellt eine elegante Feedback-Schleife dar, die sicherstellt, dass Cystein nur dann zur Taurinproduktion verwendet wird, wenn es in Überschuss vorhanden ist. In vivo zeigte die AAV-vermittelte Knockdown von LRRC58 in der Leber von Mäusen eine 18-fache Erhöhung von CDO1, eine 24,7 %ige Senkung des Lebercholesterins und eine 35,6 %ige Abnahme der Cysteinkonzentration – Hinweise auf eine verstärkte Umwandlung von Cystein in Taurin und damit eine Förderung der Cholesterinexkretion. Zudem wurden niedrigere Triglyceride und veränderte Fettsäuremetaboliten beobachtet, was auf eine Remodellierung des hepatischen Fettstoffwechsels hindeutet. Die Effekte waren CDO1-abhängig, was die zentrale Rolle dieses Enzyms unterstreicht. Diese Studie demonstriert, dass MPCA ein leistungsfähiges Werkzeug ist, um bisher unbekannte regulatorische Netzwerke im Stoffwechsel zu entschlüsseln – insbesondere solche, die nicht auf direkten physikalischen Wechselwirkungen beruhen. LRRC58 wird damit als Sensor für Cysteinstoffwechsel identifiziert, der die Cholesterinverwertung in der Leber steuert. Die Ergebnisse eröffnen neue therapeutische Perspektiven für metabolische Erkrankungen wie Fettleber, Hypercholesterinämie oder Stoffwechsel-Syndrome. Die öffentliche Plattform MPCA ist ein wertvolles Ressourcenwerkzeug für die weitere Forschung in der Metabolomik und Systemsbiologie. Industrieexperten sehen in der Arbeit eine bahnbrechende Weiterentwicklung der metabolischen Netzwerkanalyse. „MPCA überwindet die Grenzen klassischer Ansätze, die auf reine Bindungseffekte setzen“, sagt ein Experte für metabolische Regulation. „Die Kombination aus genetischer Vielfalt, massenspektrometrischer Präzision und maschinellem Lernen ist ein Paradigmenwechsel.“ Die Identifizierung von LRRC58 als regulatorisches Protein mit bisher unbekannter Funktion unterstreicht die Bedeutung von systembiologischen Ansätzen. Chouchanis Labor am Dana-Farber Cancer Institute ist führend in der Entwicklung von Technologien zur Analyse dynamischer metabolischer Prozesse in lebenden Organismen. Die Ergebnisse könnten in Zukunft zu neuen Therapien bei Lebererkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs führen, bei denen der Cystein- und Taurinstoffwechsel eine Rolle spielt.