Forscher des Broad Institute in Cambridge haben ein neuartiges Verfahren zur Enzymentwicklung vorgestellt, das künstliche Intelligenz mit traditioneller Laborevolution kombiniert. In einer kürzlich in Nature veröffentlichten Studie belegen die Autoren, dass der Einsatz KI-designeder Startmoleküle die Effizienz und Stabilität künstlich gezüchteter Enzyme erheblich steigert. Die Forschung wird von David Liu, Direktor des Merkin Institute und Forscher am Howard Hughes Medical Institute, geleitet. Seine Arbeitsgruppe, angeführt vom Promovierenden Nick Krasnow, entwickelte den Ansatz, um Botulinum-Neurotoxin-Proteasen gezielt umzuprogrammieren. Bisher basierte die Laborevolution meist auf natürlichen Proteinen, die bei der Anpassung an neue Funktionen häufig an Stabilität verlieren. Diese Instabilität limitiert die verfügbaren Mutationen und erschwert die Entwicklung robuster Enzyme. Die Forscher umgingen dieses Problem, indem sie zunächst die KI-gestützte Modellsoftware ProteinMPNN einsetzten, um die natürlichen Proteasen in eine stabilere dreidimensionale Struktur zu überführen. Diese künstlich stabilisierten Ausgangsvarianten dienten anschließend als Basis für den PACE-Prozess, bei dem die Enzyme in mehreren Generationen darauf trainiert wurden, das neurodegenerationsrelevante Protein Ataxin-2 zu spalten. Das Ergebnis übertraf die Erwartungen: Die aus den KI-Startmolekülen evolvierten Proteasen schnitten Ataxin-2 um das 79-fache effizienter ab als ihre aus natürlichen Vorläufern gezüchteten Gegenstücke. Weitere Tests mit verschiedenen Botulinum-Proteasen und Zielsubstraten bestätigten das Muster. Besonders bedeutsam ist, dass funktionsoptimierende Mutationen, die an den KI-Designs entstanden, nicht auf die natürlichen Proteine übertragen werden konnten, ohne deren Struktur vollständig zu destabilisieren. Dies belegt, dass eine höhere initiale Stabilität den Enzymen den nötigen evolutionären Spielraum für komplexe Funktionsänderungen bietet. Die Studie demonstriert, dass weder reines KI-Design noch isolierte Laborevolution allein das volle Potenzial ausschöpfen. Vielmehr synergieren beide Methoden: Die KI liefert ein robustes Fundament, die kontinuierliche Evolution optimiert die spezifische katalytische Aktivität. Laut den Autoren lässt sich das Prinzip auf zahlreiche weitere Proteinklassen übertragen, etwa auf Reverse Transkriptasen in Geneditierungs-Tools. Für die pharmazeutische Forschung und biotechnologische Anwendungen verspricht der Ansatz beschleunigte Entwicklungszyklen sowie hochspezifische Enzyme für therapeutische Zwecke. Die Ergebnisse unterstreichen den Paradigmenwechsel hin zu hybridisierten Design-Workflows in der modernen Strukturbiologie.