Lernen kontextbewusster struktureller Darstellungen zur Vorhersage von Antigen-Antikörper-Bindungsstellen

MotivationDas Verständnis der spezifischen Wechselwirkungen zwischen Antikörpern und ihren Antigenen ermöglicht eine verbesserte Gestaltung von Arzneimitteln und Impfstoffen sowie liefert Einsichten in die natürliche Immunität. Experimentelle strukturelle Charakterisierungen können die „Wahrheit“ (ground truth) der Antikörper–Antigen-Wechselwirkungen präzise aufzeigen, doch für eine effiziente Skalierung auf großangelegte Studien sind rechnerische Methoden unerlässlich. Um die Vorhersagegenauigkeit zu erhöhen und gleichzeitig neue biologische Erkenntnisse über diese Interaktionen zu gewinnen, haben wir einen einheitlichen, auf tiefer neuronalen Netzen basierenden Rahmen entwickelt, um Bindungsstellen sowohl auf Antikörpern als auch auf Antigenen vorherzusagen.ErgebnisseUnser Rahmen nutzt drei zentrale Aspekte der Antikörper–Antigen-Wechselwirkungen, um prädiktive strukturelle Repräsentationen zu erlernen: (i) Da Bindungsstellen aus mehreren räumlich benachbarten Aminosäuren bestehen, setzen wir Graph-Convolutionen ein, um Eigenschaften über lokale Regionen eines Proteins zu aggregieren; (ii) da die Interaktionen zwischen Antikörper–Antigen-Paaren spezifisch sind, verwenden wir eine Aufmerksamkeits-Schicht (attention layer), um den Kontext des Partners explizit zu kodieren; (iii) da umfangreichere Daten für allgemeine Protein–Protein-Interaktionen vorliegen, nutzen wir Transfer-Learning, um diese Daten als Vorwissen für den spezifischen Fall von Antikörper–Antigen-Wechselwirkungen zu nutzen. Wir zeigen, dass dieser einheitliche Rahmen die derzeit beste Leistung bei der Vorhersage von Bindungsstellen sowohl auf Antikörpern als auch auf Antigenen erreicht, und dass jeder der drei Komponenten einen zusätzlichen Beitrag zur Leistungssteigerung leistet. Zudem zeigen wir, dass die Aufmerksamkeits-Schicht nicht nur die Vorhersagegenauigkeit verbessert, sondern auch eine biologisch interpretierbare Perspektive auf die Art der Interaktion liefert.Verfügbarkeit und ImplementierungDer Quellcode ist frei auf GitHub unter https://github.com/vamships/PECAN.git verfügbar.