Wir stellen JAM-2 vor, ein allgemein verwendbares System zur de novo-Protein-Design, das erstmals VHH-Fc- und vollständige monoklonale Antikörper (mAbs) mit arzneimitteltypischen Affinitäten und entwicklungsreifen Eigenschaften liefert und gleichzeitig doppelte einstellige Erfolgsraten bei einer bisher ungekannten Vielfalt an Zielen und Epitopen erreicht. Bei 16 bisher unbekannten Zielen erzielte JAM-2 Bindemoleküle für 100 % dieser Targets, mit durchschnittlichen Erfolgsraten von 39 % (für VHH-Fcs) und 18 % (für mAbs). Mit lediglich 45 Entwürfen pro Format lieferte JAM-2 für die Hälfte dieser Targets Bindemoleküle im Pikomolar- oder einstellig-nanomolaren Bereich. Bei weiteren 10 Zielen, jeweils mit 20 vom Nutzer spezifizierten Epitopen, generierte JAM-2 VHH-Fc-Binder für 30 bis 70 % der Epitope bei der Hälfte der Targets. Erstaunlicherweise produzierte JAM-2 zudem direkt Antikörper-Binder für die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren CXCR4 und CXCR7 in ihrem natürlichen zellulären Kontext, mit Erfolgsraten von jeweils 11,7 % und 3,8 %, wobei die besten Entwürfe Affinitäten im einstellig-nanomolaren Bereich erreichten. Die Entwicklungsfähigkeitsanalyse von Hunderten de novo entworfener Proteine – dem bislang größten Datensatz zur Entwicklungsfähigkeit computergestützt entworfener Biologika – zeigte, dass mehr als die Hälfte die zentralen Industriekriterien erfüllte; zahlreiche Spitzenentwürfe zeigten Profilqualitäten, die einer weiteren Optimierung nicht bedürfen. Diese Ergebnisse positionieren JAM-2 als führendes System zur de novo-Antikörper-Design und als erstes System, das bereits für den Einsatz in der frühen Arzneimittelentwicklung bereit ist, und das herkömmliche Entdeckungsansätze in Leistung übertreffen oder zumindest erreichen kann.