Die Vorhersage biomolekularer Wechselwirkungen ist entscheidend für die rationale Arzneimittelentwicklung, doch die Erreichung experimenteller Genauigkeit und generalisierbarer Leistung über neue chemische Raumregionen hinweg bleibt ein kritischer Engpass. Obwohl Deep-Learning-Ansätze wie AlphaFold 3 die Strukturvorhersage erheblich vorangebracht haben, zeigen Benchmarks weiterhin, dass erhebliche Einschränkungen bei der Generalisierung auf bisher unerforschte Bereiche des molekularen Raums, der Schätzung der Bindungsaffinität sowie der Erkennung von Bindungsstellen auf bisher nicht charakterisierten Proteinoberflächen bestehen. Hier stellen wir den Isomorphic Labs Drug Design Engine (IsoDDE) vor, ein integriertes rechnerisches System, das speziell darauf ausgelegt ist, diese Limitationen zu überwinden. Wir zeigen, dass IsoDDE die Genauigkeit von AlphaFold 3 auf einem anspruchsvollen Benchmark zur Generalisierung von Protein-Ligand-Wechselwirkungen mehr als verdoppelt, komplexe außerhalb der Trainingsverteilung liegende Ereignisse wie induzierte Passformen erfolgreich modelliert und neuartige Bindungstaschen präzise identifiziert. Im Bereich der Biologika übertrifft IsoDDE bestehende Modelle deutlich und erreicht eine neue State-of-the-Art-Leistung bei der Vorhersage von Antikörper-Antigen-Interaktionen sowie der Modellierung der CDR-H3-Schleifen. Für kleine Molekülbindemittel übertreffen IsoDDEs Affinitätsvorhersagen die Gold-Standard-Methoden auf physikalischer Basis und schließen die Lücke hin zu experimentell genauer Präzision – ohne die erhebliche Rechenlast traditioneller physikalisch basierter Arbeitsabläufe. Unsere Ergebnisse belegen, dass IsoDDE eine skalierbare Grundlage für die künstliche Intelligenz-gestützte Arzneimittelentwicklung darstellt und die notwendige Vorhersagegenauigkeit bietet, um neue biologische Systeme mit bisher ungekannter Präzision zu erforschen.