Die Modellierung der konformationsheterogenen Wechselwirkungen zwischen Proteinen und kleinen Molekülen ist entscheidend für das Verständnis natürlicher Systeme sowie die Bewertung künstlich entworfener Systeme, stellt jedoch weiterhin eine herausfordernde Aufgabe dar. Wir vermuteten, dass, obwohl die Beschreibung von Biomolekülen auf Residuenebene effizient für die de-novo-Strukturvorhersage ist, eine vollständig atomare Beschreibung bei der Untersuchung der Heterogenität von Wechselwirkungen mit kleinen Molekülen im gefalteten Zustand Vorteile hinsichtlich Geschwindigkeit und Allgemeingültigkeit bieten könnte. Wir entwickelten ein Graphen-Neuronales Netzwerk namens PLACER (Protein-Ligand Atomistic Conformational Ensemble Resolver), das darauf trainiert wurde, korrekte atomare Positionen aus teilweise beschädigten Ausgangsstrukturen aus der Cambridge Structural Database und der Protein Data Bank wiederzugeben; die Knoten des Graphen entsprechen den Atomen im System. PLACER erzeugt mit hoher Genauigkeit Strukturen verschiedener organischer kleiner Moleküle, wenn deren Atomzusammensetzung und Bindungsmuster bekannt sind, und konstruiert unter Berücksichtigung des größeren Proteinumfelds Strukturen kleiner Moleküle sowie Seitenketten von Proteinen für die Docking-Analyse von Protein-Kleinmolekül-Wechselwirkungen. Da PLACER schnell und stochastisch arbeitet, können leicht Ensembles von Vorhersagen generiert werden, um die konformationelle Heterogenität abzubilden. In Enzym-Design-Ansätzen, die hier sowie in anderen Arbeiten beschrieben werden, zeigen wir, dass die Verwendung von PLACER zur Bewertung der Genauigkeit und der Präorganisation der entworfenen aktiven Zentren zu höheren Erfolgsraten und erhöhter Aktivität führt; wir erzielten ein präorganisiertes Retroaldolase mit einer kcat/KM von 11 000 M⁻¹min⁻¹ – erheblich höher als bei allen vorherigen Designs vor der Einführung der tiefen Lernverfahren für diese Reaktion. Wir gehen davon aus, dass PLACER weitreichend nützlich sein wird, um schnell konformationelle Ensembles kleiner Moleküle sowie von Protein-Kleinmolekül-Systemen zu generieren, und zur Entwicklung aktiverer, präorganisierter Enzyme beitragen wird.