Lianghong Chen Dongkyu Eugene Kim Mike Domaratzki Pingzhao Hu

Abstract

Die Entwicklung de-novo-3D-Moleküle mit wünschenswerten Eigenschaften bleibt eine zentrale Herausforderung in der Arzneimittelentwicklung und molekularen Ingenieurwissenschaft. Obwohl Diffusionsmodelle bemerkenswerte Fähigkeiten bei der Generierung hochwertiger 3D-molekularer Strukturen gezeigt haben, stoßen sie häufig an ihre Grenzen, wenn es darum geht, komplexe mehrfache Zielvorgaben effektiv zu steuern, die für reale Anwendungen entscheidend sind. In dieser Studie präsentieren wir einen unsicherheitsbewussten Rahmen für Verstärkendes Lernen (Reinforcement Learning, RL), um die Optimierung von 3D-molekularen Diffusionsmodellen in Richtung mehrerer Eigenschaftsziele zu leiten, gleichzeitig die Gesamtqualität der generierten Moleküle zu verbessern. Unser Ansatz nutzt Ersatzmodelle mit Schätzung der Vorhersageunsicherheit, um die Belohnungsfunktion dynamisch zu gestalten und so ein ausgewogenes Verhältnis zwischen mehreren Optimierungszielen zu gewährleisten. Wir evaluieren unseren Rahmen umfassend an drei Benchmark-Datensätzen und mehreren Architekturen von Diffusionsmodellen und erreichen konsistent bessere Ergebnisse als die Baseline-Methoden hinsichtlich Moleküllqualität und Eigenschaftsoptimierung. Zudem zeigen Moleküldynamik-Simulationen (Molecular Dynamics, MD) und ADMET-Profilierungen der besten generierten Kandidaten vielversprechendes, arzneimittelähnliches Verhalten sowie bindungsstabile Eigenschaften, vergleichbar mit bekannten Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Unsere Ergebnisse belegen das hohe Potenzial von RL-gesteuerten generativen Diffusionsmodellen für die Weiterentwicklung der automatisierten molekularen Gestaltung.