Natalia Flechas Manrique Alberto Martínez Elena López-Martínez Luc Andrea Román Orus et al

Abstract

Epitope sind kurze, antigenische Peptidsequenzen, die von Antikörpern oder Rezeptoren immunologischer Zellen erkannt werden. Sie spielen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von Immuntherapien, Impfstoffen und Diagnoseverfahren. Die rationale Gestaltung synthetischer Epitop-Bibliotheken ist jedoch herausfordernd, da der kombinatorische Sequenzraum sehr groß ist – bei linearen Epitopen aus n Aminosäuren ergeben sich eine unübersehbare Anzahl möglicher Kombinationen – wodurch das Screening und die Testung selbst mit hochdurchsatzfähigen experimentellen Techniken nicht mehr praktikabel wird. In dieser Studie stellen wir ein großes Sprachmodell, epiGPTope, vor, das zunächst auf Proteindaten vortrainiert und anschließend speziell auf lineare Epitope fine-tuned wurde. Erstmals kann dieses Modell nun direkt neue, epitop-ähnliche Sequenzen generieren, die statistische Eigenschaften aufweisen, die denen bekannter Epitope ähneln. Dieser generative Ansatz ermöglicht die Erstellung von Bibliotheken von Epitop-Kandidatensequenzen. Darüber hinaus trainieren wir statistische Klassifizierer, um vorherzusagen, ob eine Epitopsequenz bakteriellen oder viralen Ursprungs ist, wodurch die Kandidatenbibliothek verkleinert und die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, spezifische Epitope zu identifizieren. Wir schlagen vor, dass die Kombination von generativen und prädiktiven Modellen eine wertvolle Unterstützung bei der Epitop-Entdeckung darstellen kann. Der Ansatz beruht ausschließlich auf den primären Aminosäuresequenzen linearer Epitope und verzichtet damit auf die Notwendigkeit eines geometrischen Rahmens oder handgezeichneter Merkmale der Sequenzen. Durch die Entwicklung einer Methode zur Erzeugung biologisch plausibler Sequenzen erwarten wir eine beschleunigte und kosteneffizientere Generierung und Screening synthetischer Epitope mit relevanten Anwendungen in der Entwicklung neuer Biotechnologien.