Dumpling GNN: Hybride GNN ermöglicht bessere Vorhersage der ADC-Payloaddaktivität auf Grundlage der chemischen Struktur

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sind als vielversprechende Klasse von zielgerichteten Krebsmedikamenten hervorgetreten, doch die Gestaltung und Optimierung ihrer zytotoxischen Wirkstoffe bleibt weiterhin eine Herausforderung. Diese Studie stellt DumplingGNN vor, eine neuartige hybride Graph-Neuronalen-Netz-Architektur, die speziell zur Vorhersage der Aktivität von ADC-Wirkstoffen auf Basis der chemischen Struktur entwickelt wurde. Durch die Integration von Message-Passing-Neuronalen-Netzen (MPNN), Graph-Attention-Netzen (GAT) und GraphSAGE-Schichten gelingt es DumplingGNN, mehrskalige molekulare Merkmale effektiv zu erfassen und sowohl 2D-topologische als auch 3D-strukturelle Informationen zu nutzen. Wir evaluieren DumplingGNN anhand eines umfassenden ADC-Wirkstoff-Datensatzes mit Fokus auf DNA-Topoisomerase-I-Hemmer sowie anhand mehrerer öffentlicher Benchmarks aus MoleculeNet. DumplingGNN erzielt den aktuellen Stand der Technik in mehreren Datensätzen, darunter BBBP (96,4 % ROC-AUC), ToxCast (78,2 % ROC-AUC) und PCBA (88,87 % ROC-AUC). In unserem spezialisierten ADC-Wirkstoff-Datensatz zeigt es außergewöhnliche Genauigkeit (91,48 %), Sensitivität (95,08 %) und Spezifität (97,54 %). Abstraktionsstudien bestätigen die synergetischen Effekte der hybriden Architektur sowie die entscheidende Rolle der 3D-strukturellen Informationen bei der Steigerung der Vorhersagegenauigkeit. Die starke Interpretierbarkeit des Modells, ermöglicht durch Aufmerksamkeitsmechanismen, bietet wertvolle Einblicke in Struktur-Wirkungsbeziehungen. DumplingGNN stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Vorhersage molekularer Eigenschaften dar und bietet besonders großes Potenzial für die Beschleunigung der Gestaltung und Optimierung von ADC-Wirkstoffen im Rahmen der Entwicklung zielgerichteter Krebs-Therapien.