DeepAffinity: Interpretierbares Deep Learning der Verbindungs-Protein-Affinität durch vereinte rekurrente und konvolutive Neuronale Netze

Motivation: Die Entdeckung von Wirkstoffen erfordert eine schnelle Quantifizierung der Wechselwirkungen zwischen Verbindungen und Proteinen (Compound-Protein Interaction, CPI). Es gibt jedoch einen Mangel an Methoden, die auf Basis von Sequenzen allein die Bindungsaffinität von Verbindungen zu Proteinen mit hoher Anwendbarkeit, Genauigkeit und Interpretierbarkeit vorhersagen können.Ergebnisse: Wir präsentieren eine nahtlose Integration von Fachwissen und lernbasierten Ansätzen. Unter neuen Darstellungen strukturanotierter Proteinsequenzen wurde ein semisupervisiertes Deep-Learning-Modell vorgeschlagen, das rekurrente und konvolutorische Neuronale Netze vereint. Dieses Modell nutzt sowohl unbeschriftete als auch beschriftete Daten aus, um molekulare Darstellungen gemeinsam zu kodieren und Affinitäten vorherzusagen. Unsere Darstellungen und Modelle übertrumpfen herkömmliche Optionen bei der Erreichung eines relativen Fehlers im IC$_{50}$ von weniger als 5-fach für Testfälle und 20-fach für Proteinklassen, die nicht in den Trainingsdaten enthalten waren. Die Leistung für neue Proteinklassen mit wenigen beschrifteten Daten wird durch Transfer Learning weiter verbessert. Zudem wurden getrennte und gemeinsame Aufmerksamkeitsmechanismen entwickelt und in unser Modell eingebettet, um dessen Interpretierbarkeit zu erhöhen, wie in Fallstudien zur Vorhersage und Erklärung selektiver Wirkstoff-Zielwechselwirkungen gezeigt. Schließlich werden alternative Darstellungen unter Verwendung von Proteinsequenzen oder Verbindungsgraphen sowie ein vereintes RNN/GCNN-CNN-Modell unter Verwendung von Graph Convolutional Neural Networks (GCNN) untersucht, um zukünftige algorithmische Herausforderungen aufzudecken.Verfügbarkeit: Daten und Quellcodes sind unter https://github.com/Shen-Lab/DeepAffinity verfügbar.Ergänzende Informationen: Ergänzende Daten sind unter http://shen-lab.github.io/deep-affinity-bioinf18-supp-rev.pdf verfügbar.