KI-Modell entwirft neue Medikamente gegen bisher „undruggbare“ Proteine

Ein internationales Forscherteam aus McMaster University, Duke University und Cornell University hat eine neuartige KI-Plattform namens PepMLM entwickelt, die es ermöglicht, kleine, drugartige Moleküle gezielt zu entwerfen, die bisher als „unansprechbar“ geltende Krankheitsproteine binden und abbauen können – selbst wenn deren dreidimensionale Struktur unbekannt ist. Die Studie, veröffentlicht in Nature Biotechnology, markiert einen entscheidenden Fortschritt in der Arzneimittelentwicklung, insbesondere für Krankheiten wie bestimmte Krebsarten, neurodegenerative Erkrankungen wie Huntington-Krankheit und virale Infektionen, bei denen traditionelle Therapien bisher versagten. Bislang hing die Entwicklung von Arzneimitteln stark von der Kenntnis der dreidimensionalen Proteinstruktur ab – ein Ansatz, der mit dem Erfolg von AlphaFold von Google DeepMind revolutioniert wurde. Doch viele krankheitsrelevante Proteine, insbesondere solche mit dynamischen oder ungeordneten Strukturen, lassen sich nicht stabil abbilden, wodurch sie für klassische Medikamente unzugänglich blieben. PepMLM umgeht dieses Problem: Statt auf Strukturdaten zu setzen, nutzt das KI-Modell ausschließlich die Aminosäuresequenz des Zielproteins. Es wurde auf Basis eines Sprachmodells trainiert, das ursprünglich für Chatbots entwickelt wurde, und lernt so, die „Sprache“ der Proteine zu verstehen – also wie Aminosäuren in einer Sequenz miteinander interagieren und sich zu funktionellen Strukturen zusammenfügen. In Laborversuchen gelang es dem Team, durch PepMLM gezielt Peptide zu entwerfen, die spezifisch an Krankheitsproteine binden und diese in einigen Fällen sogar abbauen. Die Tests umfassten Proteine aus dem Bereich Krebs, reproduktiver Störungen, der Huntington-Krankheit sowie viraler Proteine wie bei HIV und Influenza. Besonders beeindruckend war die Wirkung in Zellkulturen, wo die künstlich gestalteten Peptide in der Lage waren, toxische Proteine zu reduzieren – ein entscheidender Schritt hin zu einer therapeutischen Anwendung. Christina Peng von der McMaster University, die die Experimente zur Huntington-Krankheit leitete, betont: „Es ist faszinierend zu sehen, wie diese KI-gestützten Peptide tatsächlich in Zellen wirken können, um schädliche Proteine zu eliminieren – eine Hoffnung für Erkrankungen, bei denen bisher keine wirksamen Medikamente existieren.“ Die Forschung wurde durch die Arbeit von Matthew DeLisa und Hector Aguilar an der Cornell University ergänzt, die die Peptide synthetisierten und auf ihre Wirksamkeit gegen virale Proteine testeten. Pranam Chatterjee, Leiter der Duke-Gruppe und nun Professor an der University of Pennsylvania, sieht in PepMLM eine grundlegende Veränderung: „Wir können jetzt direkt aus der Sequenz heraus therapeutisch wirksame Peptide entwerfen – ohne dass wir die Struktur kennen müssen.“ Ray Truant von McMaster resümiert die Bedeutung: „Dieses Werk zeigt, dass wir jetzt jedes Protein mit jedem anderen binden können – um schädliche Proteine zu degradieren, nützliche zu stabilisieren oder deren Modifikation zu steuern.“ Die Forscher arbeiten bereits an Weiterentwicklungen wie PepTune und MOG-DFM, um die Stabilität, Zielgenauigkeit und Bioverfügbarkeit der Peptide zu verbessern. Ziel ist eine allgemein einsetzbare, programmierbare Plattform für Peptidtherapeutika, die von einer einfachen Sequenz bis hin zu einem wirksamen Arzneimittel führt. Industrielle Experten sehen in PepMLM eine bahnbrechende Technologie, die die Entwicklung von Therapien für bisher unzugängliche Zielstrukturen massiv beschleunigen könnte. Die Fähigkeit, auch intrinsisch ungeordnete Proteine anzugehen, eröffnet neue Wege in der Precision Medicine und könnte die Zukunft der Arzneimittelentwicklung neu definieren.