一项新研究揭示了一种名为LRRC58的蛋白质在调控半胱氨酸分解代谢中的关键作用。该研究由哈佛大学陈曾熙实验室主导，通过开发一种名为“代谢物-蛋白共变架构”（MPCA）的机器学习方法，系统性地分析了小鼠活体组织中285种代谢物与11,868种蛋白质之间的共变关系，首次在全基因组层面揭示了非直接物理相互作用的代谢调控机制。 研究团队利用遗传多样性小鼠（DO小鼠）模型，对肝脏和棕色脂肪组织进行深度蛋白质组学与代谢组学分析，构建了MPCA数据库。该平台识别出3,542个此前未被描述的代谢物-蛋白功能关联，为理解复杂代谢网络提供了全新资源。 研究聚焦于半胱氨酸向牛磺酸转化这一重要代谢通路，该过程由CDO1酶催化，是细胞内半胱氨酸稳态和谷胱甘肽代谢的关键调节节点。尽管CDO1的表达被广泛认为是调控该通路的核心，但其调控机制长期不明。 通过MPCA分析，研究人员发现LRRC58蛋白是该通路的负调控因子。实验表明，当LRRC58被敲低时，CDO1蛋白水平显著升高，导致半胱氨酸向牛磺酸的转化速率加快，而其过表达则抑制这一过程。进一步机制研究发现，LRRC58作为CRL5泛素连接酶复合物的底物适配器，直接结合CDO1，并介导其泛素化降解，从而控制其丰度。 更关键的是，LRRC58的调控具有代谢感应功能：当细胞内半胱氨酸浓度升高时，LRRC58介导的CDO1降解被抑制，使多余半胱氨酸得以转化为牛磺酸；而当半胱氨酸不足时，LRRC58活性增强，保护半胱氨酸用于抗氧化和蛋白质合成等关键功能。 在小鼠体内实验中，肝特异性敲低LRRC58导致CDO1蛋白水平上升18倍，肝脏胆固醇含量下降24.7%，同时胆汁酸排泄增加，提示该通路在调节胆固醇代谢中的重要作用。此外，肝脏三酰甘油和脂肪酰肉碱水平也显著降低，表明LRRC58调控整体脂质代谢。 该研究不仅揭示了LRRC58作为半胱氨酸代谢“传感器”的新功能，还展示了MPCA方法在发现非经典代谢调控机制方面的强大潜力。该平台已公开发布（https://mpca-chouchani-lab.dfci.harvard.edu/），为未来代谢疾病研究、药物靶点发现和精准营养干预提供了重要工具。