AlphaFold 的下一步：与大模型融合，开启科学发现新范式 ——对话诺贝尔奖得主 John Jumper 2017 年，刚刚完成理论化学博士学业的 John Jumper 收到一封改变命运的邀请：谷歌 DeepMind 正秘密推进一项前所未有的项目——用人工智能预测蛋白质三维结构。他毫不犹豫地加入，三年后，他与团队共同推出了 AlphaFold2，以接近原子精度预测蛋白质折叠，彻底破解了生物学领域持续五十年的难题。这一突破不仅让科学界震惊，更在2024年为 Jumper 与 DeepMind 首席执行官 Demis Hassabis 带来诺贝尔化学奖的殊荣。 五年过去，AlphaFold 的热潮虽已褪去，但它的深远影响仍在持续发酵。如今，它已从一项技术突破演变为全球科研的基础设施。DeepMind 已将 AlphaFold 应用于 UniProt 数据库，预测了约 2 亿种蛋白质结构，覆盖科学界已知的绝大多数蛋白。与此同时，团队推出了 AlphaFold Multimer（预测多蛋白复合体）与更快的 AlphaFold3，后者还能预测蛋白质与核酸、小分子等的相互作用。 然而，Jumper 始终保持着科学家的清醒：“这只是一个预测数据库，不是真理本身。每一个预测都带有不确定性。”他强调，AlphaFold 的真正价值不在于提供“答案”，而在于加速探索过程——它让科学家能以前所未有的速度筛选假设、规划实验。 在实际应用中，AlphaFold 已催生诸多“超出预期”的突破。例如，研究人员利用它锁定蜜蜂抗病蛋白，推动蜂群健康研究；另一团队通过 AlphaFold 对人类精子表面的 2000 多种蛋白进行结构预测，精准识别出与卵子结合的关键蛋白，随后实验验证成功——这一过程在过去几乎不可想象。 更令人振奋的是，AlphaFold 正成为“结构搜索引擎”和“虚拟实验平台”。华盛顿大学的 David Baker 团队借助 AlphaFold 的预测能力，显著加速了人工蛋白设计进程。他们甚至用 AlphaFold 来判断设计构想是否可行：“如果模型自信，就去做；如果犹豫，就放弃。”这种方法将设计效率提升了十倍。 但挑战依然存在。当涉及多蛋白复合物或蛋白-小分子相互作用时，AlphaFold 的准确度会下降。加州大学旧金山分校的分子生物学家 Kliment Verba 说：“它有时会把胡话说得和真话一样自信。你得学会辨别边界。”不过，他仍将其视为“高效筛选工具”——先在电脑中验证方向，再投入真实实验。 当前，新一轮浪潮正从 AlphaFold 延伸至药物研发。MIT 与 AI 药企 Recursion 合作推出的 Boltz-2 模型，不仅能预测结构，还能模拟药物分子与靶点的结合效果；初创公司 Genesis Molecular AI 的 Pearl 模型则具备交互能力，允许研究人员输入额外数据引导预测，在特定任务上表现优于 AlphaFold3。 面对这些进展，Jumper 保持谨慎乐观：“结构预测只是科学发现的一环。我们不是差一个结构就能治愈疾病。”他比喻道：“如果只差十万美金就能解决问题，那早就解决了。”但他坚信，既然已有如此强大的工具，就该让它“敲更多的钉子”。 展望未来，Jumper 的核心愿景是将 AlphaFold 的“垂直深能力”与大语言模型的“横向理解能力”深度融合。他透露，DeepMind 正在探索类似 AlphaEvolve 的系统——让 LLM 生成科学假设，由专业模型进行验证。这一范式已在数学与计算机领域催生实际发现。 “我不会说太多，”他微笑道，“但如果未来 LLM 在科学发现中扮演越来越重要的角色，我一点也不会意外。” 至于自己的下一步？这位最年轻的诺贝尔化学奖得主坦言：“我大概处在职业生涯的中点。我不追求下一个诺奖，那是个陷阱。我更愿意从一个微小想法开始，沿着线索慢慢探索。” AlphaFold 的故事，远未结束。它不仅解开了蛋白质之谜，更在悄然重塑科学的探索方式——从“试错”走向“预测驱动”，从“个体突破”迈向“系统协作”。而真正的科学革命，或许才刚刚开始。
五年过去，AlphaFold 的影响早已超越一场科学突破，演变为一场科研范式的变革。在诺奖得主约翰·詹普尔（John Jumper）看来，AlphaFold2 的成功不仅在于其惊人的预测精度，更在于它重新定义了科学家如何提出问题、验证假设和推进研究。如今，他正将目光投向更深远的未来：让人工智能不仅“看”得见蛋白质的结构，还能“理解”其功能、互动与演化。 AlphaFold 的演进路径清晰而有力。从最初破解单体蛋白结构的 AlphaFold2，到能处理多蛋白复合体的 AlphaFold Multimer，再到整合蛋白质与核酸相互作用的 AlphaFold3，每一次迭代都在拓宽生物系统建模的边界。DeepMind 将其应用于 UniProt 数据库，完成了约两亿种蛋白质结构的预测，几乎覆盖了已知生命体系中的全部蛋白。这一成果让原本需要数月甚至数年才能完成的结构解析，压缩至数小时，极大加速了基础研究与应用开发。 然而，詹普尔始终强调：这是一份“预测”而非“真相”。他提醒科研人员，模型的自信不等于绝对正确，尤其在涉及动态过程、构象变化或蛋白-小分子相互作用时，准确度会显著下降。他笑称，AlphaFold 的输出有时“像 ChatGPT 一样，把胡话说得头头是道”——这正是其优势，也是风险所在。正因如此，它最真实的价值并非替代实验，而是成为“虚拟筛选”的强大工具。科学家可先在电脑中预判哪些方向值得投入资源，再进入真实实验，从而大幅提高效率。 真正令他惊喜的，是那些“超出设计初衷”的应用。例如，有研究团队利用 AlphaFold 从人类精子表面的两千种蛋白中，快速锁定与卵子结合的关键分子，实验验证后完全正确——这在过去是不可想象的。另一项突破来自蛋白设计领域，华盛顿大学的戴维·贝克团队借助 AlphaFold 预测能力，将新蛋白设计的试错周期缩短十倍。他们用“自信度”作为决策依据：模型越确定，越值得投入合成。 如今，AlphaFold 的遗产正催生新一代AI工具。MIT 与 Recursion 合作推出的 Boltz-2，不仅能预测结构，还能评估药物分子的结合潜力；初创公司 Genesis Molecular AI 的 Pearl 模型则支持用户输入实验数据，实现交互式预测，更贴合药物研发需求。这些进展表明，结构预测正从“静态快照”走向“动态推演”。 詹普尔的下一步，是让AI系统“协同工作”：将 AlphaFold 的结构预测能力，与大语言模型的推理与知识整合能力结合。他暗示，DeepMind 正在探索类似 AlphaEvolve 的框架——一个由 LLM 生成科学假设，另一模型验证并优化的闭环系统。这类系统已在数学和计算机科学中取得成果，未来或将在生物发现中扮演关键角色。 “我不追求下一个诺奖，”他坦言，“我更关心的是，如何用这些工具解决真正复杂的问题。”在他看来，结构预测只是科学探索的起点。真正的挑战，是如何让AI不仅“看见”分子，还能“理解”生命。
