ألفا فولد 3 هنا! مصدر مغلق ولكنه متاح للبحث العلمي، هل ستقوم شركة DeepMind التابعة بالترويج للاستخدام التجاري أولاً؟

في الثامن من شهر مايو بالتوقيت المحلي، أصدرت شركة Google DeepMind والشركة التابعة لها Isomorphic Labs بشكل مشترك تطبيق AlphaFold 3.

وقالت شركة DeepMind إن AlphaFold 3 نجح في التنبؤ ببنية وتفاعلات جميع جزيئات الحياة (البروتينات، والحمض النووي، والحمض النووي الريبوزي، والربيطات، وما إلى ذلك) بدقة غير مسبوقة. بالمقارنة مع طرق التنبؤ الحالية،وقد وجد AlphaFold 3 ما لا يقل عن 50% المزيد من التفاعلات بين البروتينات وأنواع جزيئية أخرى، وبالنسبة لبعض فئات التفاعل المهمة، تضاعفت دقة التنبؤ.

من المؤكد أن القراء الذين يتابعون الذكاء الاصطناعي للعلوم على دراية بتطبيق AlphaFold، والذي تم الإشادة به باعتباره "اختراقًا تاريخيًا" عندما تم إصداره لأول مرة. تم تسمية AlphaFold 2 بـ "اختراق العام" من قبل مجلة Science و"طريقة العام" من قبل مجلة Nature في عام 2021، مما مهد الطريق وكسر باستمرار حدود تطبيق الذكاء الاصطناعي + علم الأحياء.

اليوم، قام AlphaFold 3 مرة أخرى بتحديث إدراك الناس. كيف نحقق "أن تكون كل جزيئات الحياة قابلة للتنبؤ"؟ ما هي الإنجازات التي تم تحقيقها في مجال التكنولوجيا والأداء؟ ما هو الدور الذي تلعبه شركة Isomorphic Labs، والتي انبثقت من DeepMind؟

وحدة Pairformer تحل محل Evoformer، ووحدة الانتشار تحل محل وحدة الهيكل

أجرى الباحثون تحسينات كبيرة على بنية وإجراءات تدريب AlphaFold 2 لاستيعاب الهياكل الكيميائية الأكثر عمومية وتحسين كفاءة البيانات في التعلم النموذجي. الآن، بالنظر إلى قائمة المدخلات الجزيئية، يمكن لـ AlphaFold 3 إنشاء هيكلها الثلاثي الأبعاد المشترك والكشف عن كيفية تناسبها معًا.

كما هو موضح في الشكل أعلاه، فإن البنية العامة لـ AlphaFold 3 تشبه البنية العامة لـ AlphaFold 2، حيث يتمتع كلاهما بعمود فقري كبير لتطوير تمثيلات الاقتران للمجمعات الكيميائية. يستبدل AlphaFold 3 وحدة Evoformer الموجودة في AlphaFold 2 بوحدة Pairformer أبسط.يؤدي هذا إلى تقليل كمية معالجة محاذاة التسلسلات المتعددة (MSA) ويتم تقليص عدد وحدات MSA إلى 4. تتم معالجة تمثيل MSA لـ AF3 باستخدام طريقة المتوسط المرجح للزوج الأرخص، ويتم استخدام التمثيل الزوجي فقط في خطوات المعالجة اللاحقة.

لاحظ الباحثون في AlphaFold 2 أن إزالة معظم تعقيد وحدة البنية كان له تأثير ضئيل على دقة التنبؤ، في حين أدى الاحتفاظ بإطار العمود الفقري وتمثيل الالتواء في السلسلة الجانبية إلى زيادة تعقيد الرسوم البيانية الجزيئية العامة.

لذا في AlphaFold 3،استخدم المهندسون وحدة الانتشار للتنبؤ مباشرة بإحداثيات الذرة الخام، واستبدال وحدة هيكل AlphaFold 2 التي تعمل على أساس الأطر الخاصة بالأحماض الأمينية وزوايا الالتواء في السلسلة الجانبية.ويستخدم الأخير تمثيلًا زوجيًا لتوليد مواضع ذرية صريحة. كما أن الطبيعة متعددة المقاييس لعملية الانتشار (شبكة مستحثة بمستوى ضوضاء منخفض مع بنية محلية محسنة) تمكن أيضًا من القضاء على الخسائر الكيميائية الفراغية والمعالجة الخاصة لأنماط الترابط في الشبكة، وبالتالي معالجة التركيبات الكيميائية التعسفية بسهولة.

خاصة،تتمكن وحدة الانتشار من العمل مباشرة على إحداثيات ذرية خام وتمثيلات وسم مجردة خشنة، دون الحاجة إلى إطارات دوران أو أي معالجة متجانسة.قام الباحثون في البداية بتدريب نموذج الانتشار لاستقبال إحداثيات ذرية "ضوضائية" ومن ثم التنبؤ بالإحداثيات الحقيقية. تتطلب هذه العملية أن يتعلم النموذج هياكل البروتين بمقاييس طول مختلفة، حيث تؤكد مهمة إزالة الضوضاء تحت الضوضاء الصغيرة على فهم الكيمياء الفراغية المحلية للغاية، بينما تؤكد مهمة إزالة الضوضاء تحت الضوضاء العالية على البنية واسعة النطاق للنظام.

في وقت الاستدلال، يقوم النموذج أولاً بأخذ عينات من الضوضاء العشوائية ثم يقوم بإزالة الضوضاء بشكل متكرر لتوليد الهيكل النهائي. ومن الجدير بالذكر أن AlphaFold 3 هو إجراء تدريب توليدي ينتج توزيعًا للإجابات. وهذا يعني أنه بالنسبة لكل إجابة، حتى لو كان النموذج غير متأكد من موقعها، فإنه قادر أيضًا على تحديد بنيتها المحلية (مثل هندسة الروابط الجانبية في السلسلة). لذلك،يتجنب AlphaFold 3 كل من معلمة الالتواء القائمة على البقايا وعقوبات الانتهاك الهيكلي مع التعامل أيضًا مع تعقيد الربيطة العامة.

كما هو موضح في الشكل أعلاه، في مقارنة أداء التنبؤ بتفاعل البروتين مع الحمض النووي ثنائي السلسلة (DNA)، وصل معدل نجاح AlphaFold 3 إلى 64.8%، بينما كان لدى RosettaAlphaFold2NA 28.3% فقط. في التنبؤ بالبروتين والأجسام المضادة (التفاعل بين البروتين والأجسام المضادة)، يتمتع AlphaFold 3 بمعدل نجاح دقيق يبلغ 62.9%، في حين أن الأنظمة الأخرى لديها 29.6% فقط.

* يجمع RosettaAlphaFold2NA بين تقنية النمذجة الكلاسيكية الخاصة بـ Rosetta وAlphaFold 2.

تاريخ نمو AlphaFold: طالب متميز حقق أربع قفزات متتالية في 6 سنوات

بعد أن تغلبت AlphaGo على أستاذ Go العالمي Lee Sedol، أصبحت "سلسلة Alpha" رسميًا محط اهتمام الناس. وفقًا لـ DeepMind، في عام 2016، بعد أن أصبح AlphaGo مشهورًا تقريبًا، بدأ الفريق في البحث في مشكلة طي البروتين.

في المؤتمر الثالث عشر للتقييم النقدي للتنبؤ ببنية البروتين (CASP) في نهاية عام 2018،حصل AlphaFold على المركز الأول بين 98 متسابقًا، حيث تمكن من التنبؤ بشكل دقيق ببنية 25 من أصل 43 بروتينًا.المتسابق الذي حصل على المركز الثاني في نفس المجموعة توقع بشكل صحيح 3 خيارات فقط.

في ذلك الوقت، كان "الجيل الأول" من AlphaFold قد أظهر بالفعل قوة مذهلة. تم تدريب AlphaFold 1 على أساس آلاف البروتينات المعروفة، باستخدام الشبكات العصبية للتنبؤ بالمسافات بين أزواج الأحماض الأمينية والزوايا بين الروابط الكيميائية التي تربط بينهما، ثم تعديل البنية الأولية للعثور على الترتيب الأكثر كفاءة في استخدام الطاقة.

ولكن الفريق وجد أن نهج AlphaFold 1، الذي يجمع بين الفيزياء المحلية وإمكانيات التوجيه المستمدة من التعرف على الأنماط، يميل إلى المبالغة في النظر في التفاعلات بين البقايا القريبة في تسلسل، مقارنة بالتفاعلات بين البقايا البعيدة على طول السلسلة. ونتيجة لذلك، يميل AlphaFold 1 إلى اختيار نماذج ذات بنية ثانوية أكثر قليلاً (حلزونات ألفا وصفائح بيتا) مما هو عليه في الواقع (نوع من الإفراط في التجهيز).

من منظور تقني، يتكون تصميم البرنامج المستخدم بواسطة AlphaFold 1 من وحدات متعددة، يتم تدريب كل منها بشكل فردي لتوليد إمكانات موجهة ثم دمجها مع إمكانات الطاقة المستندة إلى الفيزياء.

لذلك، يجمع AlphaFold 2، الذي تم إصداره في عام 2020، بين الشبكات الفرعية باستخدام نموذج واحد قابل للتفاضل من البداية إلى النهاية.يعتمد النظام بالكامل على التعرف على الأنماط ويتم تدريبه على شكل مجموعة كهيكل مجموعة واحد.

وقد نجح AlphaFold 2 في تحقيق تنبؤات دقيقة للغاية بشأن بنية مونومر البروتين، ثم وجه فريق DeepMind اهتمامه بعد ذلك إلى التنبؤ بالمجمعات. في أكتوبر 2021، أصدرت DeepMind تحديثًا يسمى AlphaFold-Multimer.إنه عبارة عن توسعة لبرنامج AlphaFold 2 ويمكنه نمذجة مجمعات من البروتينات المختلفة.

برنامج تعليمي لنشر AlphaFold 2 بنقرة واحدة:

https://openbayes.com/console/public/tutorials/m6k2bdSu30C

قام الباحثون باختبار 4433 مركب بروتيني وفحصوا دقة التنبؤ لـ AlphaFold-Multimer عند واجهات التلامس بين البوليمرات غير المتجانسة والبوليمرات المتجانسة، حيث وصلوا إلى 67% و69% على التوالي، مع توقعات دقيقة للغاية تمثل 23% و34% على التوالي.

وبعد ذلك، أذهل AlphaFold الجميع مرة أخرى، بعد أن ظل صامتًا لمدة عامين. بالإضافة إلى تحسين دقة التنبؤ ببنية البروتين بشكل أكبر، فقد أضافت أيضًا قدرات التنبؤ بشبكة الوصول الراديوي. آخر يوم من شهر أكتوبر 2023،أصدرت DeepMind أحدث التطورات في AlphaFold (أطلقت عليها الورقة اسم AlphaFold-latest، والذي يبدو الآن أنه AlphaFold 3).

عنوان الورقة:https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold/alphafold_latest_oct2023.pdf

وقالت شركة DeepMind إن نموذج AlphaFold من الجيل الجديد يمكنه التنبؤ بجميع الجزيئات تقريبًا في بنك بيانات البروتين (PDB) بدقة التنبؤ على المستوى الذري، وهو ما لا يفتح فهمًا جديدًا لفئات رئيسية متعددة من الجزيئات البيولوجية فحسب، بل يحسن أيضًا دقة التنبؤ بشكل كبير. تتضمن فئات الجزيئات الحيوية الكبيرة هذه الربيطة (الجزيئات الصغيرة)، والبروتينات، والأحماض النووية (DNA وRNA)، والجزيئات الحيوية الكبيرة ذات التعديلات ما بعد الترجمة (PTMs).

بعد الكثير من الترقب، ظهر أخيرًا الجيل الجديد من AlphaFold 3، الذي أثار شهية الجميع منذ نهاية عام 2023. ومن الواضح أن قدراتها لم تخيب آمال الصناعة والأوساط الأكاديمية، ولكن لا تزال هناك أمور أكثر أهمية تتطلب جهوداً مشتركة من جميع الأطراف لتعزيزها -كيفية إخراج AlphaFold 3 من المختبر إلى خط إنتاج الأدوية، وكيفية تمكين المزيد من فرق البحث العلمي من استخدام هذه الأداة المتقدمة لتحسين عملية البحث، وما إلى ذلك.ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الاهتمام والاستثمار.

ظهور شركة Isomorphic Labs التابعة لشركة DeepMind

ومن الجدير بالذكر أن فريقًا لا يمكن تجاهله ظهر أيضًا في إصدار AlphaFold 3 - Isomorphic Labs.

تأسست هذه الشركة، التي انبثقت من DeepMind، في نوفمبر 2021.تم استلهام اسمها من التشابه المحتمل بين علم الأحياء وعلم المعلومات. بالاعتماد على AlphaFold، تركز Isomorphic Labs على مجال الطب القائم على الذكاء الاصطناعي، بهدف استخدام الذكاء الاصطناعي وطرق التعلم الآلي لتسريع وتحسين عملية اكتشاف الأدوية من أجل إيجاد علاجات لبعض الأمراض الأكثر تدميراً للبشرية.

في مايو 2022، أعلنت شركة Isomorphic Labs عن المرحلة الأولى لفريق إدارتها، والذي يضم عددًا كبيرًا من النجوم.

ديميس هاسابيس، المعروف باسم "أبو ألفا جو"، يشغل منصب الرئيس التنفيذي للشركة؛ المدير العلمي الرئيسي هو مايلز كونجريف، الذي شارك في تصميم 20 دواء تم تقييمها سريريًا وهو المخترع المشارك لـ Kisqali® (Ribociclib)، وهو دواء يتم تسويقه لعلاج سرطان الثدي؛ يتمتع سيرجي ياكينين، الرئيس التنفيذي للتكنولوجيا، بخبرة تزيد عن 20 عامًا في الهندسة والتعلم الآلي والمنتجات وعلوم الحياة والبحوث الطبية؛ ماكس جادربيرج، حاصل على درجة الدكتوراه من جامعة أكسفورد، يشغل منصب مدير قسم التعلم الآلي في جامعة أكسفورد.

على مدى العامين تقريبًا منذ تأسيسها، لم تنشر شركة Isomorphic التي يقع مقرها الرئيسي في لندن أي أخبار عن عملها بخلاف فريق الإدارة الذي أعلنت عنه في البداية. ولم يكشف ديميس هاسابيس عن رؤيته لشركة Isomorphic إلا في مقابلة حصرية مع Endpoints News في عام 2023.

وفي المقابلة، وعند الحديث عن العمل الرئيسي للشركة منذ نوفمبر 2021، قال ديميس هاسابيس،نركز أولًا على مجال الجزيئات الصغيرة، حيث يُمكننا إحداث أكبر تأثير سريع. ثم نهتم أيضًا بمجال التفاعل - تفاعلات البروتين مع الربيطة، وتفاعلات البروتين مع البروتين، والطبيعة الديناميكية لعلم الأحياء. ثم نتعمق أيضًا في المجال الكيميائي، وفهم هياكل المركبات، وكيفية ارتباطها بالأهداف، وتقارب الارتباط، وما إلى ذلك.

وفيما يتعلق بالتعاون الحالي مع قطاع الصناعة لبناء خط أنابيب، قال ديميس هاسابيس: "سنختار الأهداف والبرامج التي نعتقد أنها مناسبة بشكل خاص لخريطة طريقنا التكنولوجية، وسنتعاون مع شركات الأدوية الكبرى لتحقيق أهداف مثيرة للاهتمام. سيتم الكشف عن المزيد من المعلومات لاحقًا".

في يناير 2024، أعلنت شركة Isomorphic Labs عن اتفاقيتين لتطوير أدوية بقيمة 3 مليارات دولار مع شركة Eli Lilly وNovartis. وكشف ديميس هاسابيس أنه "على الرغم من أن شركة إيزومورفيك أجرت في السابق محادثات أولية مع شركات أدوية كبيرة أخرى، فإن إيلي ليلي ونوفارتيس لديهما صدق كبير في التعاون". وفي الوقت نفسه، فإن الهدف الأساسي لهذا التعاون واضح: تصنيع الأدوية، بدلاً من الاقتصار على المشاريع التجريبية أو التعاون الأكاديمي.

وعلى وجه التحديد، يتضمن التعاون مع شركة إيلي ليلي تطوير علاجات تستهدف بروتينات ومسارات متعددة مرتبطة بالأمراض. وفي هذا الصدد، أكد ديميس هاسابيس: "إن تطبيق منصة التكنولوجيا الخاصة بنا، وجهاز AlphaFold من الجيل التالي، وقدرات الحوسبة واسعة النطاق على مشاريع التطوير الخاصة بشركة إيلي ليلي من شأنه أن يعزز بشكل مشترك تصميم الأدوية المبتكرة".

يركز التعاون مع شركة نوفارتيس على اكتشاف العلاجات الجزيئية الصغيرة ضد ثلاثة أهداف غير معلنة. وقالت فيونا مارشال، رئيسة قسم الأبحاث الطبية الحيوية في شركة نوفارتس: "يجمع هذا التعاون بين نقاط القوة الفريدة لكلا الشركتين، من الذكاء الاصطناعي وعلوم البيانات إلى الكيمياء الطبية والخبرة العميقة في مجال الأمراض، من أجل تطوير إمكانيات جديدة في اكتشاف الأدوية المعتمدة على الذكاء الاصطناعي".

ومن المؤكد أن إصدار AlphaFold 3 اليوم سيعزز القوة التقنية لشركة Isomorphic Labs بشكل أكبر، ولكن من منظور التطبيق، انخفض طفرة الاستثمار في الأدوية المعتمدة على الذكاء الاصطناعي في السنوات الأخيرة. في مواجهة تكاليف البحث والتطوير المرتفعة، فإن كيفية تحويل التكنولوجيا المتقدمة إلى إنتاج فعلي تشكل قضية مهمة تتعلق بالاتجاه المستقبلي للشركة. وبفضل الدعم القوي من DeepMind، نأمل أيضًا أن نرى AlphaFold 3 يستقر حقًا في الصناعة في أقرب وقت ممكن.

شيء آخر: AlphaFold Server

AlphaFold 3 هو أول نظام ذكاء اصطناعي يتفوق على أدوات التنبؤ بالبنية الجزيئية الحيوية القائمة على الفيزياء، ولا توجد حاليًا أي خطط لفتح مصدر الكود الكامل.ومع ذلك، أصدر فريق البحث واجهة عامة للنموذج، وهي AlphaFold Server، والتي تدعم الأبحاث غير التجارية، مما يفتح الباب أمام الباحثين في جميع أنحاء العالم.

قم بزيارة الموقع الرسمي لـ AlphaFold Server:

alphafoldserver.com

من خلال بضع نقرات فقط بالماوس، يستطيع علماء الأحياء استخدام AlphaFold 3 لنمذجة الهياكل المكونة من البروتينات، والحمض النووي، والحمض النووي الريبي، والربيطات المختارة، والأيونات، والتعديلات الكيميائية، والتنبؤ بكيفية تفاعل البروتينات مع الجزيئات الأخرى في الخلية. يمكن أن تساعد المنصة العلماء في التوصل إلى فرضيات جديدة لاختبارها في المختبر، وتسريع سير العمل، ويمكن استخدامها بغض النظر عما إذا كان لدى العلماء موارد حوسبة كافية أو خبرة في التعلم الآلي.

وفي هذا الصدد، أشادت سيلين بوشو، وهي باحثة علمية في مختبر أولمان في معهد فرانسيس كريك، قائلة: "مع AlphaFold Server، لم يعد الأمر يتعلق فقط بالتنبؤ بالهياكل، بل بتوفير الوصول بسخاء: مما يسمح للباحثين بطرح أسئلة جريئة وتسريع الاكتشاف".

ليس هناك شك في أن ظهور AlphaFold 3 لا يمثل قفزة كبيرة إلى الأمام في الاستكشاف العلمي فحسب، بل إنه أيضًا أداة رئيسية لفتح عصر جديد من البحث والتطوير في مجال الطب الحيوي. وقد حققت تقدماً كبيراً في محاكاة العديد من أنواع التفاعلات الجزيئية المختلفة، وهو أمر بالغ الأهمية لمشاريع البحث والتطوير مثل تحديد أهداف الأدوية بدقة.

إن فريق DeepMind لديه الكثير من التوقعات بشأن AlphaFold 3: "لقد بدأنا للتو في استكشاف إمكانات AlphaFold 3 ولا يمكننا الانتظار لمعرفة ما سيحدث في المستقبل".

مراجع:
1.https://cloud.tencent.com/developer/article/2017961
2.https://hub.baai.ac.cn/view/31181
3.https://zh.wikipedia.org/wiki/AlphaFold
4.https://mp.weixin.qq.com/s/18cNw-E-5vU3vKb1J4WWKg