أخبار سارة للمرضى المصابين بالبكتيريا المقاومة للأدوية! جامعة ماكماستر وجامعة ستانفورد تستخدمان الذكاء الاصطناعي التوليدي لتطوير مضادات حيوية جديدة

منذ أن اكتشف ألكسندر فليمنج البنسلين في عام 1928، أحدثت المضادات الحيوية، باعتبارها أحد أهم الاكتشافات في تاريخ الطب البشري، ثورة في الطب الحديث. ومع ذلك، في التشخيص والعلاج الفعلي،إن إساءة استعمال المضادات الحيوية أصبحت أكثر خطورة.وتبرز هذه الظاهرة بشكل خاص في بعض المدن من الدرجة الثالثة والرابعة حيث تكون الرقابة متراخية، مما أدى أيضاً إلى تطور مقاومة الأدوية في البكتيريا.

أشارت دراسة نشرت في مجلة لانسيت في عام 2022 إلى أنتوفي ما يقرب من 5 ملايين شخص بسبب العدوى البكتيرية المقاومة للأدوية في عام 2019، ومن المتوقع أن يصل هذا الرقم إلى 10 ملايين بحلول عام 2050.وكشفت الدراسة نفسها أيضًا أن مقاومة مضادات الميكروبات أصبحت الآن ثالث سبب رئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم، بعد أمراض القلب والسكتة الدماغية، وتتجاوز الوفيات الناجمة عن فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز وسرطان الثدي والملاريا.

في مواجهة مشكلة مقاومة البكتيريا، من الضروري تسريع البحث والتطوير للمضادات الحيوية ذات الهياكل الجديدة مع فرض رقابة صارمة على إساءة استخدام المضادات الحيوية. في الوقت الحاضر، على الرغم من أن أساليب الذكاء الاصطناعي يمكن أن تساعد في اكتشاف المضادات الحيوية الجديدة، إلا أنها لا تزال تعاني من العديد من القيود. على سبيل المثال، لا تتسع النماذج التنبؤية التي تقوم بتقييم خصائص معينة للجزيئات بشكل جيد عبر المساحات الكيميائية الكبيرة.

ولمعالجة هذه المشكلة، نشر باحثون من جامعة ماكماستر وجامعة ستانفورد ورقة بحثية بعنوان "الذكاء الاصطناعي التوليدي لتصميم وإثبات صحة المضادات الحيوية سهلة التصنيع والجديدة هيكليًا" في مجلة Nature Machine Intelligence، وهي شركة تابعة لشركة Nature. 

طورت الدراسة نموذج ذكاء اصطناعي توليدي جديد، SyntheMol، والذي يمكنه تصميم مركبات جديدة يسهل تصنيعها على أساس الفضاء الكيميائي لما يقرب من 30 مليار جزيء.استخدم فريق البحث SyntheMol لتصميم جزيئات يمكنها تثبيط نمو البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية Acinetobacter baumannii (A. baumannii). قاموا بتصنيع 58 جزيئًا وتأكدوا من أن 6 منها ذات هياكل جديدة أظهرت نشاطًا مضادًا للبكتيريا ضد A. baumannii ومسببات الأمراض البكتيرية الأخرى.

أبرز الأبحاث:

* SyntheMol، وهو نموذج الذكاء الاصطناعي التوليدي، يمكنه تصميم مركبات جديدة يسهل تصنيعها من مساحة كيميائية تضم ما يقرب من 30 مليار جزيء

* لا يقوم النموذج بإنشاء هياكل دوائية جديدة فحسب، بل يوفر أيضًا صيغًا مفصلة للتركيب الكيميائي

* تظهر النتائج التجريبية أن الذكاء الاصطناعي التوليدي لديه القدرة على تصميم مرشحين جدد وفعالين لمضادات حيوية جزيئية صغيرة قابلة للتصنيع من مجموعة واسعة من المساحات الكيميائية

عنوان الورقة:
https://www.nature.com/articles/s42256-024-00809-7 

اتبع الحساب الرسمي ورد "المضادات الحيوية الصناعية" للحصول على ملف PDF كامل

مجموعة البيانات: تحتوي على 13,524 جزيئًا فريدًا

أجرت هذه الدراسة أولاً فحصًا ماديًا على ثلاث مكتبات كيميائية مختلفة لاستخدامها كمجموعات بيانات تدريبية.

تحتوي المكتبة الكيميائية 1 على 2371 جزيئًا من مكتبة Pharmakon-1760 (360 دواءً معتمدًا من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية و400 دواء معتمد دوليًا) و800 منتج طبيعي معزول من النباتات والحيوانات والكائنات الحية الدقيقة.

المكتبة الكيميائية 2 هي قاعدة بيانات مركز إعادة استخدام الأدوية على نطاق واسع، والتي تحتوي على 6680 جزيئًا، معظمها أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء أو مرشحة للتجارب السريرية.

المكتبة الكيميائية 3 عبارة عن مجموعة فحص جزيئي صغير اصطناعي مكونة من 5376 جزيئًا تم أخذ عينات عشوائية منها من مكتبة كيميائية أكبر في معهد برود.

بالنسبة لكل قاعدة بيانات، أجرى الباحثون تكرارين بيولوجيين وحسبوا متوسط قيمة OD600 القياسية لكل مركب. كما قاموا بحساب المتوسط μ والانحراف المعياري σ لهذه القيم OD600، ثم قاموا بثنائية هذه القيم باستخدام عتبة μ − 2σ، ووضع علامة على جميع القيم الموجودة أسفل العتبة على أنها نشطة وجميع القيم التي تساوي أو تزيد عن العتبة على أنها غير نشطة. قام الباحثون بعد ذلك بدمج المكتبات الثنائية الثلاث وإزالة المركبات المكررة ذات علامات النشاط المتضاربة.

بعد المعالجة المذكورة أعلاه،وتضمنت مجموعة البيانات النهائية 13,524 جزيئًا فريدًا، منها 470 (3.5%) مركبات نشطة و13,054 (96.5%) مركبات غير نشطة.

هندسة النموذج: البحث في شجرة مونت كارلو باستخدام نموذج التنبؤ بالملكية

من المعروف أن البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية A. Baumannii "من الصعب القضاء عليها" ويمكن أن تسبب الالتهاب الرئوي والتهاب السحايا والجروح المصابة. وقد صنفتها منظمة الصحة العالمية كواحدة من أخطر البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية في العالم. لذلك،وتركزت التجارب على مركبات مرشحة محتملة للمضادات الحيوية تستهدف هذه البكتيريا المقاومة للعلاج.

وكما هو موضح أعلاه، قام الباحثون أولاً بفحص مجموعة تدريب مكونة من حوالي 13000 جزيء وأجروا اختبارات تثبيط النمو لتحديد نشاطها البيولوجي ضد A. baumannii.وقد تم استخدام بيانات الفحص هذه بعد ذلك لتدريب نموذج التنبؤ بالخصائص للتنبؤ بالنشاط المضاد للبكتيريا.

لتوليد الجزيئات،قام الباحثون باختيار فضاء كيميائي يتكون من حوالي 30 مليار جزيء.يمكن تصنيع كل جزيء من خلال أحد التفاعلات الكيميائية الثلاثة عشر التي تجمع بين جزيئين أو ثلاثة من حوالي 132000 وحدة بناء.

يستخدم نموذج الذكاء الاصطناعي التوليدي SyntheMol بحث شجرة مونت كارلو (MCTS) الموجه بنموذج التنبؤ بالخصائص للبحث في الفضاء الكيميائي التركيبي الواسع.للبحث عن مركبات مضادة حيوية واعدة فعالة ضد A. baumannii.

في كل توسعة MCTS، يقوم SyntheMol ببناء الجزيئات عن طريق تحديد الجذور ودمجها مع التفاعلات. يتم بعد ذلك تقييم الجزيئات الناتجة بواسطة نموذج التنبؤ بالخصائص وتوفير ردود الفعل لخوارزمية MCTS. مع تطور MCTS، يتعلم SyntheMol أي مجموعات من الجذور والتفاعلات تنتج جزيئات ذات درجات عالية من التنبؤ بالخصائص. كما هو موضح في الشكل التالي:

بعد مجموعة من التوسعات، يقوم SyntheMol بإخراج جميع المركبات المولدة جنبًا إلى جنب مع المخططات التركيبية المحددة اللازمة لتركيب كل جزيء - بما في ذلك ترتيب الجذور والتفاعلات.

بعد 20 ألف محاولة، قام الباحثون بفحص مجموعة من المركبات ذات الدرجات العالية ذات الهياكل الجديدة والتنوع الواسع.تم تصنيع المركبات واختبارها تجريبيا في المختبر ضد أنواع بكتيرية متنوعة من الناحية التطورية.

نتائج البحث: يساعد SyntheMol الكيميائيين على تصنيع المضادات الحيوية وإنشاء تركيبات

في التجربة، استخدم الباحثون SyntheMol لاكتشاف مركبات مرشحة محتملة للمضادات الحيوية ضد A. baumannii باستخدام نماذج التنبؤ بخصائص المضادات الحيوية، واستخدموا بشكل أساسي Chemprop داخل SyntheMol لتقديم النتائج.

في عملية نشر 20000 MCTS (أقل من 8.5 ساعات)،قامت شركة SyntheMol وChemprop بتقييم 452 مليون عقدة وسيطة، والذي يحتوي على مجموعة متنوعة من تركيبات اللبنات الجزيئية ويولد 24335 جزيئًا كاملاً،ومن بين هؤلاء، كان لدى 2868 منهم درجة تنبؤ بمضادات الميكروبات من نوع Chemprop تبلغ 0.5 على الأقل. وقد تفوق هذا على نهج الفحص الافتراضي القائم على الذكاء الاصطناعي، والذي سجلت فيه شركة Chemprop 10 ملايين جزيء حقيقي تم أخذ عينات عشوائية منه (8 ساعات) وحددت 374 جزيئًا فقط بدرجة لا تقل عن 0.5 (13% فقط من SyntheMol).

أنتجت SyntheMol جزيئات عالية في جميع توسعات MCTS، ولكن هذه الجزيئات العالية كانت مركزة بشكل أساسي في التوسعات المبكرة. في أول 2000 توسعة، تم إنشاء 2868 (36%) من Chemprops، منها 1035 (10%) كانت درجة كل منها 0.5 على الأقل. على الرغم من أن 20 ألف توسعة استكشفت جزءًا فقط من الفضاء الكيميائي الذي يضم ما يقرب من 30 مليار جزيء، إلا أن هذه النتائج تظهر أنأنتجت شركة SyntheMol بسرعة العديد من المركبات التي حصلت على أعلى الدرجات.

قام الباحثون باختيار 70 مركبًا من المرجح أن يقتل البكتيريا وعملوا مع شركة Enamine الكيميائية الأوكرانية لتصنيعها. وتمكنت الشركة من إنتاج 58 من هذه المركبات بكفاءة، وقام الباحثون أيضًا بالتحقق من النشاط البيولوجي لهذه المركبات الـ 58 ضد A. baumannii. وتظهر النتائج التجريبية أنأظهرت الجزيئات الستة الموضحة في الشكل أدناه (Enamine 10، 23، 28، 31، 40 و 43) نشاطًا مضادًا للبكتيريا ممتازًا.وهذا يعني أن الحد الأدنى للتركيز المثبط (MIC) كان ≤ 8 ميكروجرام/مل-1. يمثل هذا معدل إصابة يبلغ 10%، أي ما يقرب من ثلاثة أضعاف معدل الإصابة البالغ 3.5% في مجموعة التدريب.

أيضًا،وأظهرت هذه الجزيئات الست الجديدة أيضًا فعالية مضادة للبكتيريا ضد العديد من مسببات الأمراض البكتيرية الأخرى المختلفة من الناحية التطورية (كلبسيلا الرئوية، والمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين، وما إلى ذلك).وعلى وجه التحديد، عند استخدامها مع عوامل اضطراب الغشاء الخارجي مثل SPR 741 أو الكولستين، أظهرت جميع الجزيئات الستة نشاطًا واسع النطاق ضد العديد من البكتيريا سلبية الجرام بما في ذلك Bacillus baumannii و Escherichia coli و Klebsiella pneumoniae، وكان أحد الجزيئات، Enamine 40، نشطًا أيضًا ضد Pseudomonas aeruginosa.

وباعتبارها عوامل منفردة، تعمل هذه الجزيئات على تثبيط نمو البكتيريا إيجابية الجرام Staphylococcus aureus المقاومة للميثيسيلين، وعزلات سلبية الجرام من B. baumannii التي تعاني من نقص LPS والمقاومة للكوليستين. وتظهر النتائج التجريبية في الشكل أدناه:

في الوقت الحالي،نموذج SyntheMol لديه أيضًا بعض العيوب. لم يتم برمجته لإنتاج جزيئات ذات قابلية عالية للذوبان في الماء. كانت أربعة من الجزيئات المضادة للميكروبات الستة غير قابلة للذوبان في الماء بدرجة كافية، ولم يكن من الممكن اختبار سوى اثنين منها بحثًا عن السمية في نموذج الفأر.

في حين أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحويل هذه الجزيئات المولدة إلى مرشحين قابلين للتطبيق للمضادات الحيوية وتحسين أساليب الذكاء الاصطناعي التوليدي لتصميم الجزيئات القابلة للتصنيع، فإن هذه النتائج توضح إمكانات الذكاء الاصطناعي التوليدي لتصميم مرشحين جزيئيين صغيرين جدد هيكليًا وقابلين للتصنيع وفعالين من مجموعة واسعة من الفضاء الكيميائي.

ومن الجدير بالتأكيد أنلا يقوم النموذج بإنشاء هياكل دوائية جديدة فحسب، بل يوفر أيضًا وصفات مفصلة للتخليق الكيميائي، مما يسمح للكيميائيين بتخليق هذه الأدوية في المختبر.

حقق البحث والتطوير في مجال الذكاء الاصطناعي والمضادات الحيوية اختراقات

ويحذر العلماء ووكالات الصحة العامة والحكومات في جميع أنحاء العالم من أن مقاومة المضادات الحيوية ستكون الأزمة الصحية العالمية الكبرى القادمة. فمنذ ستينيات القرن العشرين، أصبحت البكتيريا وبعض الكائنات الحية الدقيقة الأخرى مقاومة بشكل متزايد للمضادات الحيوية، مما تسبب في زيادة عدد الوفيات.

على الرغم من الطلب المتزايد على الأدوية المضادة للميكروبات الجديدة، إلا أنه لم يتم تطوير سوى عدد قليل من المضادات الحيوية الجديدة. من ناحية أخرى، يستغرق تطوير المضادات الحيوية وقتًا طويلاً، وعادةً ما يتم ذلك باستخدام المضادات الحيوية.يستغرق العلماء حوالي 12 عامًا لتطوير مضاد حيوي جديد، و3 إلى 6 سنوات أخرى لاكتشاف أي مرشحين سريريين.ومن ناحية أخرى، ونتيجة لانخفاض الأرباح من البحث والتطوير في مجال المضادات الحيوية، انسحبت العديد من شركات الأدوية الكبرى من السوق.وقد قُدِّرت تكلفة تطوير مضاد حيوي في عام 2017 بنحو 1.5 مليار دولار. ومع ذلك، بالمقارنة مع هذه التكلفة العالية، فإن الأدوية المضادة للمضادات الحيوية لا تستطيع أن تحقق سوى 46 مليون دولار من الإيرادات لشركات الأدوية سنويا. وإذا أخذنا في الاعتبار الإيرادات والتكاليف فقط، فسوف يستغرق الأمر نحو 32 عاماً لاسترداد الاستثمار.

لقد أدى التطور السريع لتكنولوجيا الذكاء الاصطناعي اليوم إلى تحقيق اختراقات ومسارات جديدة في مجال البحث والتطوير في مجال المضادات الحيوية.

وفي وقت مبكر من عام 2020، أظهر جزيء المضاد الحيوي "هاليسين" الذي اكتشفه علماء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا باستخدام نموذج التعلم العميق قدرات مضادة للبكتيريا واسعة النطاق غير مسبوقة.وهذه هي المرة الأولى التي يتم فيها اكتشاف مضاد حيوي جديد باستخدام أساليب الذكاء الاصطناعي بالكامل.قال باحثون في دراسة نشرت في مجلة Cell، وهي مجلة رائدة في علوم الحياة، إن مادة هاليسين يمكن أن تقضي على بعض من أخطر البكتيريا في العالم.

في يونيو 2023، تعاون باحثون من جامعة ماكماستر ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا في كندا لنشر ورقة بحثية بعنوان "اكتشاف مضاد حيوي يستهدف Acinetobacter baumannii بتوجيه من التعلم العميق" في مجلة Nature Chemical Biology. استخدم فريق البحث خوارزميات الذكاء الاصطناعي لـتم اكتشاف مضاد حيوي جديد، الأباوسين، يمكنه أن يقتل على وجه التحديد البكتيريا المقاومة للأدوية المهمة A. baumannii.ويخطط فريق البحث أيضًا لاستخدام نموذج الذكاء الاصطناعي هذا لتحديد المضادات الحيوية ضد البكتيريا المقاومة للأدوية المهمة الأخرى، مثل المكورات العنقودية الذهبية والزائفة الزنجارية. (انقر هنا للحصول على تفسير مفصل: الذكاء الاصطناعي يحارب البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية: جامعة ماكماستر تستخدم التعلم العميق لاكتشاف مضاد حيوي جديد)

في ديسمبر 2023، قام باحثون من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا بتطوير طريقة التعلم العميق لاكتشاف المضادات الحيوية.باستخدام شبكة Chemprop العصبية البيانية لتحديد المضادات الحيوية المحتملة من مكتبة كيميائية كبيرة، تم اكتشاف فئة جديدة من المضادات الحيوية.ويمكنه على وجه التحديد القضاء على البكتيريا المقاومة للأدوية المهمة A. Baumannii. (انقر هنا للحصول على تفسير مفصل: ربما تم كسر لعنة "البكتيريا الخارقة"، معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا يستخدم التعلم العميق لاكتشاف مضادات حيوية جديدة)

ومن الجدير بالذكر أنه على الرغم من أن الدراسة المذكورة أعلاه شملت أيضًا حالات تستهدف البكتيريا المقاومة للأدوية A. Baumannii، إلا أنه لم يتم استخدام الذكاء الاصطناعي التوليدي. بالمقارنة مع أساليب الذكاء الاصطناعي التقليدية،يمكن لنموذج الذكاء الاصطناعي التوليدي في هذه الدراسة تصميم جزيئات المضادات الحيوية المرشحة بشكل مباشر واستكشاف مساحة كيميائية واسعة بسرعة.

في المجتمع الأكاديمي المحلي، في يونيو 2022، نشر باحثون من معهد علم الأحياء الدقيقة التابع للأكاديمية الصينية للعلوم ورقة بحثية بعنوان "تحديد الببتيدات المضادة للميكروبات من ميكروبيوم الأمعاء البشرية باستخدام التعلم العميق".تم وصف طرق استخدام الذكاء الاصطناعي لاستخراج مجموعات بيانات ميكروبيوم الأمعاء الكبيرة بكفاءة بحثًا عن الببتيدات ذات الخصائص المضادة للميكروبات.قام الباحثون بفحص 2349 من AMP المرشحة من 4409 جينومات تمثيلية تم استردادها، وحددوا أيضًا 241 تسلسل ببتيد مضاد للميكروبات من خلال بيانات التعبير الجيني والوفرة النسبية والارتباط بالبكتيريا المختارة. وقد قاموا بتصنيع مجموعة نهائية مكونة من 216 ببتيدًا، 181 منها لها نشاط مضاد للبكتيريا، مع معدل نجاح 83.8% - وهو الاكتشاف الذي يوضح بقوة أن نماذج التعلم الآلي يمكن أن تعمل بشكل فعال على تسريع التقدم في اكتشاف المضادات الحيوية الجديدة.

نفس العام،نجح البروفيسور ليو بينج من المستشفى التابع الأول لجامعة شيآن جياوتونغ في تطوير دواء مضاد للبكتيريا فائق الفعالية Drug X باستخدام خدمة تصميم الأدوية بمساعدة الذكاء الاصطناعي المستندة إلى النموذج الكبير لجزيء الدواء Pangu من Huawei Cloud.يحقق الدواء تأثيرًا مضادًا للبكتيريا عن طريق استهداف الهيستون الميكروبي HU وتثبيط تكرار الحمض النووي للبكتيريا. إنها المرة الأولى في العالم التي يتم فيها اكتشاف مثبط مضاد للبكتيريا مشفر بواسطة البكتيريا ويستهدف الهيستون البكتيري HU. نُشر البحث ذو الصلة في مجلة وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية تحت عنوان "بروتين البكتيريا Gp46 هو مثبط بين الأنواع لبروتينات HU المرتبطة بالنوكليويد".

وعلى الجانب الصناعي،تشمل شركات إنتاج المضادات الحيوية المحلية الرئيسية شركة Lukang Pharmaceutical، وشركة North China Pharmaceutical، وشركة Kelun Pharmaceutical، ومجموعة Harbin Pharmaceutical، وشركة Chuan Ning Biological، وغيرها، وتشمل الشركات الخارجية شركة Sanofi، وشركة Novartis، وغيرها.وقد صرح العديد منهم بوضوح أنهم سيقدمون الذكاء الاصطناعي لتحسين أعمالهم.

على سبيل المثال، أقامت شركة Twinings Biopharma شراكة استراتيجية مع شركة Shanghai Jinyun Technology Co., Ltd. لاستخدام الذكاء الاصطناعي للمساعدة في البحث والتطوير في مجال البيولوجيا الاصطناعية وتطوير منتجات جديدة بشكل مشترك لتحسين أساليب الإنتاج والكفاءة. في عام 2023، أعلنت شركة سانوفي عن "كل شيء في الذكاء الاصطناعي وعلوم البيانات" وتوصلت إلى تعاون مع BioMap BioScience لاستخدام منصة الذكاء الاصطناعي الخاصة بـ BioMap لتطوير وحدات الذكاء الاصطناعي المتطورة بشكل مشترك لاكتشاف الأدوية العلاجية الحيوية.

وبطبيعة الحال، فإن اكتشاف جزيئات المضادات الحيوية هو مجرد قمة جبل الجليد في تطبيق تكنولوجيا الذكاء الاصطناعي في مجال اكتشاف الأدوية. في الوقت الحاضر، يحاول العلماء في جميع أنحاء العالم استخدام تكنولوجيا الذكاء الاصطناعي لتقليل تكاليف البحث والتطوير في مجال الأدوية، وتقصير وقت البحث والتطوير، وتحسين كفاءة البحث والتطوير، وجعل تطوير الأدوية الجديدة سريعًا وفعالًا.

مراجع:
1.https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_20092860
2.https://www.chinagut.cn/articles/ss/a5871d7d61f64fdc9d902e34520654c7
3.https://www.sohu.com/a/374972885_498729
4.https://www.most.gov.cn/gnwkjdt/202206/t20220614_181127.html