HyperAI超神经

نظرة عامة على المحتويات:من النجوم الساحرين إلى الأشخاص العاديين الذين يرتدون ملابس عادية، سوف يتقدم الجميع في السن حتماً، وسيختبرون تغيرات في المظهر وتدهور الوظائف الجسدية. ولهذا السبب، يحاول الناس أيضًا العثور على السر لتأخير الشيخوخة. ومع ذلك، فإن الأدوية المضادة للشيخوخة الموجودة تصاحبها دائمًا بعض الآثار الجانبية. في الآونة الأخيرة، وبمساعدة التعلم العميق، أظهرت نتائج بحث نُشرت في مجلة "Nature Aging" أن هناك أدوية مضادة للشيخوخة فعالة وآمنة للغاية، وقد تقربنا خطوة واحدة من "الخلود".

الكلمات الرئيسية：النماذج الحسابية للتعلم الآلي والشيخوخة

المؤلف: سيتسونا

المحرر｜سانيانغ

تم نشر هذه المقالة لأول مرة على منصة HyperAI WeChat العامة~

قال جوناثان سويفت ذات مرة:الجميع يريد أن يعيش لفترة أطول، ولكن لا أحد يحب أن يكبر في السن.ومع ذلك، أظهرت دراسة نُشرت في مجلة "نيتشر ميديسن" أنه في ثلاث مراحل زمنية، وهي 34 و60 و78 عامًا، يرتفع مستوى التعبير الجيني للأمراض المرتبطة بالشيخوخة في جسم الإنسان، مما يؤدي إلى "شيخوخة حادة" لجسم الإنسان. هذا يعني أنقد يتقدم جسم الإنسان في السن مبكرًا وأسرع مما نعتقد.لقد أصبح موضوع كيفية البقاء شابًا إلى الأبد موضوعًا ساخنًا مرة أخرى.

وفي السنوات الأخيرة، أظهرت التجارب أن الأدوية المضادة للشيخوخةإن القضاء على الخلايا المسنة (Snc) في الجسم يمكن أن يحسن العواقب المرضية الفسيولوجية الناجمة عن شيخوخة الخلايا،بل إنه أدى إلى إطالة عمر الفئران. لكن،هذه الأدوية لها سلسلة من الآثار الجانبية،وتشمل هذه الآثار إبطاء عملية التئام الجروح والتسبب في تليف الخلايا حول الرئتين والأوعية الدموية، ومن الصعب تحقيق الفعالية والسلامة في نفس الوقت.

ولتحقيق هذه الغاية، قام فيليكس وونغ وآخرون. من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT)من خلال التعلم العميق والشبكات العصبية الرسومية، قمنا بفحص مكونات مكافحة الشيخوخة الآمنة والفعالة من بين مئات الآلاف من المركبات.وقد تم التحقق من فعاليته وسلامته في الفئران. نُشرت نتائج البحث في مجلة Nature Aging في مايو 2023، تحت عنوان "اكتشاف مضادات الشيخوخة الجزيئية الصغيرة باستخدام الشبكات العصبية العميقة".

وقد نشرت نتائج البحث في مجلة Nature Aging.

عنوان الورقة:

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00415-z

نظرة عامة على التجربة

قام الباحثون أولاً بفحص الأدوية ذات التأثيرات المضادة للشيخوخة من بعض الأدوية الموجودة كبيانات تدريب للتعلم العميق، واقترحوا مؤشرات لقياس فعاليتها وسلامتها. ثم،استنادًا إلى نموذج Chemprop (نموذج شبكة عصبية لرسم بياني لانتشار الرسائل)، قاموا بفحص الأدوية المضادة للشيخوخة الفعالة والآمنة للغاية.وبعد إجراء مزيد من الفحص، تم الحصول على ثلاثة مركبات، وتمت مقارنة خصائصها المضادة للشيخوخة وسلامتها البيولوجية والتحقق منها مع أدوية مكافحة الشيخوخة التقليدية.

مجموعة البيانات

تتكون مجموعة البيانات لهذه الدراسة من جزأين: 5819 دواءً جمعها مركز إعادة استخدام الأدوية التابع لمعهد برود و799140 مركبًا جمعها معهد برود.

الإجراءات التجريبية

تتضمن هذه التجربة بشكل أساسي ثلاث خطوات:

1. فحص الأدوية ذات التأثيرات المضادة للشيخوخة من بين 2352 دواءً معتمدًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وتخضع للتجارب السريرية كمجموعة تدريب للنموذج؛

2. فحص الأدوية المضادة للشيخوخة من خلال نموذج Chemprop؛

3. تمت مقارنة المركبات الثلاثة التمثيلية المستبعدة مع عقار ABT-737 المضاد للشيخوخة التقليدي للتحقق من خصائصها المضادة للشيخوخة والسلامة البيولوجية.

عملية الفحص

يجب أن تلبي الأدوية المضادة للشيخوخة المؤشرات الثلاثة التالية:

1. النشاط النسبي للخلايا الطبيعية بعد العلاج الدوائي هو > 0.7

2. النشاط النسبي للخلايا المسنة أقل من 0.5

3. نسبة نشاط الخلايا المسنة إلى الخلايا الطبيعية أقل من 0.7

وبناء على هذه المعايير الثلاثة، قام الباحثون أولاً بفحص 45 دواءً يتمتع بخصائص مضادة للشيخوخة من الأدوية المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء والتي تخضع للتجارب السريرية كمجموعة تدريب لنموذج Chemprop.

يظهر نموذج Chemprop انتقائية عالية للغاية للأدوية.تبلغ المساحة تحت منحنى الدقة والتذكر (منحنى PR) (AUC) 0.24، وهي أعلى بشكل ملحوظ من النموذج العشوائي (0.019) وأعلى أيضًا من نموذج الغابة العشوائية (0.15).

الشكل 1: منحنى العلاقات العامة في تدريب نموذج Chemprop

الخط الأزرق هو نتيجة لنموذج Chemprop، والخط الأسود هو نتيجة للفحص اليدوي.

95% فاصل الثقة: 0.138-0.339

ونظرا للأداء الممتاز لنموذج Chemprop، استخدم الباحثون Chemprop لفحص المركبات في مجموعة البيانات. ومن بين الأدوية المدرجة في مركز إعادة استخدام الأدوية التابع لمعهد برود:هناك 284 توقعات بقيم أعلى من 0.1. ومن بين المركبات المدرجة في معهد برود،هناك 2,537 مركبًا بقيم متوقعة (PS) أعلى من 0.4، و3,838 دواء بقيم متوقعة منخفضة جدًا.إنه دواء لا يمتلك خصائص مضادة للشيخوخة.

الشكل 2: نتائج فحص المركبات المضادة للشيخوخة لشركة كيمبروب

الأخضر: الأدوية من مركز إعادة استخدام الأدوية على نطاق واسع والتي قد يكون لها خصائص مضادة للشيخوخة (PS> 0.1)؛

الأسود: المركبات المدرجة في معهد برود والتي قد يكون لها خصائص مضادة للشيخوخة (PS> 0.4)؛

الأصفر: المركبات التي تم التحقق لاحقًا من أنها تمتلك خصائص مضادة للشيخوخة؛

الأرجواني: المركبات التي من المتوقع ألا يكون لها خصائص مضادة للشيخوخة؛

الأحمر: المركبات ذات الخصائص المضادة للشيخوخة في بيانات التدريب؛

أزرق: المركبات التي لا تحتوي على خصائص مضادة للشيخوخة في بيانات التدريب.

وبناءً على التركيب الكيميائي والخصائص الدوائية، قام فريق البحث بفحص هذه المركبات بشكل أكبر.أولاً، تمت إزالة المركبات المتداخلة في الفحص الشامل (PAINS) والمواد الكيميائية الضارة بالأداء الدوائي. ثم قاموا باختيار 216 مركبًا بتشابه تانيموتو أقل من 0.5 وقاموا بتمييزها هيكليًا عن أدوية مكافحة الشيخوخة المعروفة. وفي الوقت نفسه، قاموا أيضًا باختيار 50 دواءً لا يمتلك خصائص مضادة للشيخوخة كضوابط سلبية. وأخيرا، تأكد الباحثون من خصائص مكافحة الشيخوخة لهذه المركبات الـ266 من خلال الطرق الكيميائية.

من بين 216 مركبًا حصلت على أعلى الدرجات، أظهر 25 مركبًا خصائص مضادة للشيخوخة في التجارب. معدل التنبؤ الإيجابي لنموذج Chemprop هو 11.6%، وهو أعلى من 1.9% للفحص اليدوي.ومع ذلك، لم يكن لأي من المركبات الخمسين السلبية خصائص مضادة للشيخوخة، مما يشير إلى أن نموذج Chemprop حقق أداءً جيدًا في التنبؤ السلبي.

الشكل 3: دقة تنبؤات كيمبروب

التحقق المقارن

وبعد الحصول على المركب المستهدف، قام الباحثون بمقارنته بالأدوية المضادة للشيخوخة الموجودة. أولاً، تم إنشاء نموذج الخلية العجوزة باستخدام الخلايا الليفية الرئوية البشرية (IMR-90) المعالجة بالإيتوبوسيد.تم بعد ذلك معالجة الخلايا باستخدام BRD-K20733377 وBRD-K56819078 وBRD-K44839765 على التوالي، ومقارنتها بدواء ABT-737 التقليدي.

وفي النتائج يمكننا أن نرى أنالمركبات التي تم فحصها بواسطة الشبكة العصبية البيانية لها تأثير جيد في تطهير الخلايا المسنة، دون التأثير على نمو الخلايا الطبيعية، ولديها انتقائية قوية.على العكس من ذلك، في حين يقوم ABT-737 بإزالة الخلايا المسنة، فإنه يقتل أيضًا بعض الخلايا الطبيعية، مما يؤدي إلى آثار جانبية أقوى.

الشكل 4: مقارنة فعالية المركبات التي تم فحصها والأدوية التقليدية

رمادي: الخلايا الطبيعية في المجموعة الضابطة؛

أزرق: الخلايا المسنة التي تم الحصول عليها بعد معالجة الإيتوبوسيد.

وبعد ذلك، أجرى الباحثون تجارب الشيخوخة التكرارية باستخدام خلايا IMR-90 المبكرة والمتأخرة وحصلوا على نتائج مماثلة. علاوة على ذلك، أجروا تجارب انحلال الدم لاختبار السمية البيولوجية لهذه الأدوية. وتظهر النتائج أنحتى عندما وصلت جرعة الدواء إلى 10 أضعاف الجرعة الطبيعية (100 ميكرومولار)، كان الهيموجلوبين المنطلق بسبب موت خلايا الدم الحمراء غير قابل للكشف تقريبًا في الدم، مما يثبت سلامته البيولوجية.

الشكل 5: اختبار انحلال الدم للمركبات التي تم فحصها والأدوية التقليدية

تم استخدام عامل نفاذية الخلايا Triton X-100 كمجموعة تحكم

وبناءً على النتائج المذكورة أعلاه، أجرى الباحثون تجارب حية على فئران C57BL/6J باستخدام BRD-K56819078 الأكثر انتقائية للخلايا. بعد 14 يومًا من حقن الدواء، تم أخذ خلايا الكلى من الفئران.تمت ملاحظة محتوى بيتا غالاكتوزيداز المرتبطة بالشيخوخة (SA-β-gal) والتعبير عن mRNA المرتبط بها.

الشكل 6: مؤشرات الشيخوخة في خلايا الكلى لدى الفئران

اللون الرمادي هو المجموعة الضابطة واللون الأحمر هو المجموعة التجريبية

أ: محتوى SA-β-gal؛

ب: التعبير عن mRNA المرتبط بالشيخوخة

أظهرت النتائج أن محتوى وتعبير mRNA لـ SA-β-gal تم تقليل تنظيمه، مما يشير إلى أن BRD-K56819078 يقضي بشكل فعال على الخلايا المسنة في الفئران.بعد طبقات من الفحص، حصل نموذج Chemprop أخيرًا على دواء فعال وآمن لمكافحة الشيخوخة.

نموذج كيمبروب: مساعد جيد لتطوير الأدوية

نموذج Chemprop هو نموذج تعليم عميق يعتمد على الشبكة العصبية البيانية (GNN). يحتوي على 5 طبقات و 1600 بُعد مخفي، وهو أكثر تعقيدًا من نماذج GNN العادية.

كل ذرة ورابطة لها متجه ذاتي يتم إنشاؤه في Chemprop بناءً على الخصائص التالية:

1. الخصائص الذرية مثل عدد الذرات، وعدد الروابط لكل ذرة، والشحنة الرسمية، والكيرالية، وعدد الروابط إلى ذرات الهيدروجين، والتهجين، والعطرية والكتلة الذرية؛

2. خصائص الرابطة الكيميائية مثل نوع الرابطة (رابطة مفردة، رابطة مزدوجة، رابطة ثلاثية أو حلقة عطرية، إلخ)، والاقتران، وما إذا كان يشكل حلقة وخصائص ثلاثية الأبعاد.

الشكل 7: الإطار الرئيسي لشركة كيمبروب

يستخدم نموذج Chemprop شبكة عصبية ملتوية لانتشار الرسائل لتحليل خصائص المركبات الكيميائية.من خلال تجميع رسائل الروابط المتجاورة، ثم مقارنتها بمجموع الروابط الإجمالي، وأخيرًا معالجتها باستخدام طبقة واحدة من الشبكة العصبية ذات دالة تنشيط غير خطية، يمكننا الحصول على رسالة الرابطة الكيميائية. بعد عدد ثابت من عمليات نقل الرسائل، يتم تجميع رسائل الجزيء بأكمله للحصول على قيمة الرسالة التي تمثل الجزيء. عندما يتم إدخال هذه القيمة في شبكة عصبية تغذية أمامية، يقوم نموذج Chemprop بإخراج قيمة متوقعة تتعلق بنشاط المركب.

في الوقت الحالي، يتم استخدام نموذج Chemprop على نطاق واسع للتنبؤ بنشاط الأدوية للمركبات وفحص وتطوير الأدوية الجديدة.

في عام 2020، استخدم معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا شركة Chemprop لفحص ثمانية أدوية مضادة للبكتيريا ذات هياكل مختلفة عن المضادات الحيوية الموجودة من أكثر من 107 مليون جزيء، ووجد جزيء الدواء Halicin الذي يُظهر نشاطًا مضادًا للبكتيريا واسع النطاق في الفئران. في عام 2022، استخدم فريق بحثي من جامعة كابيتال الطبية مادة Chemprop لفحص مثبط محتمل لمنشط البلازمينوجين النسيجي L، مما يوفر هدفًا جديدًا لقتل فيروس كورونا الجديد.

روابط مرجعية:

[1]https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-3zcfl

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9110316/