الذكاء الاصطناعي يحارب البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية: جامعة ماكماستر تستخدم التعلم العميق لاكتشاف مضاد حيوي جديد

المحتويات في لمحة:Acinetobacter baumannii هو ممرض سلبي الجرام شائع يكتسب من المستشفيات ويظهر غالبًا مقاومة للعديد من الأدوية. وباستخدام الطرق التقليدية، من الصعب اكتشاف مضادات حيوية جديدة تعمل على تثبيط هذه البكتيريا. ولكن استخدام التعلم الآلي يمكن أن يساعد في استكشاف الفضاء الكيميائي بسرعة، مما يزيد من احتمال اكتشاف جزيئات مضادة للميكروبات جديدة. نُشرت مؤخرًا نتيجة بحث في المجلة الدولية Nature Chemical Biology. اكتشف الباحثون أن الأباوسين يمكنه أن يثبط بشكل فعال بكتيريا Acinetobacter baumannii.

الكلمات المفتاحية:التعلم العميق لبكتيريا Acinetobacter baumannii abaucin

نُشرت هذه المقالة لأول مرة على منصة HyperAI WeChat العامة~

Acinetobacter baumannii (الاسم العلمي: Acinetobacter baumannii، والمعروفة باسم: بكتيريا AB) هي العصية سلبية الجرام الأكثر شيوعًا في جنس Acinetobacter. وهو موجود على نطاق واسع في الماء والتربة في الطبيعة، وكذلك في الجلد البشري الطبيعي، والجهاز التنفسي، والجهاز الهضمي، والجهاز البولي التناسلي. توجد هذه البكتيريا عادة في عدوى المستشفيات كما أنها مسببة للأمراض في الحيوانات التي يتم زراعتها في الأحياء المائية.يسبب عادة بكتيريا الدم، والالتهاب الرئوي، والتهاب السحايا، والتهاب الصفاق، والتهاب الشغاف، والتهابات المسالك البولية والجلد.

تتمتع بكتيريا Acinetobacter baumannii بمقاومة قوية للرطوبة والحرارة والأشعة فوق البنفسجية والمطهرات الكيميائية ومقاومة لدرجات الحرارة المنخفضة. يمكن أن تبقى على سطح الأشياء الجافة لمدة تزيد عن 25 يومًا. إن المطهرات التقليدية لا تستطيع سوى تثبيط نموها ولكنها لا تستطيع قتلها. كما أنها مقاومة للصابون. وهي البكتيريا سلبية الجرام الأكثر عزلة على أيدي الطاقم الطبي والمعدات الطبية وأسطح الأشياء.نتيجة لإساءة استخدام المضادات الحيوية، طورت بكتيريا Acinetobacter baumannii مقاومة متعددة للأدوية، وتم تحديدها من قبل منظمة الصحة العالمية كواحدة من أخطر البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية في العالم.

في الآونة الأخيرة، استخدم باحثون، ومن بينهم جاري ليو من جامعة ماكماستر ودينيس بي كاتاكوتان من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، التعلم العميق لفحص ما يقرب من 7500 جزيء لتحديد المضادات الحيوية الجديدة التي تمنع بكتيريا Acinetobacter baumannii.حاليًا، تم نشر البحث في مجلة Nature Chemical Biology تحت عنوان "اكتشاف مضاد حيوي يستهدف Acinetobacter baumannii باستخدام تقنية التعلم العميق".

وقد نشرت نتائج البحث في مجلة Nature Chemical Biology

دعوىعنوان:

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01349-8#access-options

الإجراءات التجريبية

مجموعة البيانات 

قام الباحثون بفحص 7684 جزيئًا صغيرًا بناءً على نمو Acinetobacter baumannii ATCC 17978 في وسط LB.وتضمنت الجزيئات الصغيرة 2341 دواءً عامًا و5343 مادة كيميائية صناعية، وقد تم توفيرها جميعًا بواسطة مكتبة الفحص عالية الإنتاجية التابعة لمعهد برود. وباستخدام معدل الإصابة التقليدي (أي الجزيئات التي لديها معدل تثبيط نمو أقل من انحراف معياري واحد عن المتوسط عبر مجموعة البيانات)، حددوا 480 جزيئًا على أنها "نشطة" و7204 جزيئًا على أنها "غير نشطة".

التدريب النموذجي 

ولتعزيز بنية النموذج، قام الباحثون بربط التمثيل الجزيئي بـ 200 ميزة إضافية على المستوى الجزيئي تم حسابها باستخدام RDCit. بالإضافة إلى ذلك، لتحسين أداء النموذج بشكل أكبر، استخدم الباحثون مجموعة مكونة من 10 نماذج لبناء النموذج وتدريبه على مجموعة بيانات تدريبية مكونة من 7684 جزيئًا (مع حوالي 6.2% من الأمثلة الصالحة) وطبقوا النموذج على مركز إعادة استخدام الأدوية المحدث.قام الباحثون بتقسيم مجموعة البيانات بشكل عشوائي إلى 80% من بيانات التدريب، و10% من بيانات التحقق، و10% من بيانات الاختبار.

الشكل 1: بيانات تدريب النموذج

أ. بيانات الفحص الأولية لـ 7684 جزيئًا صغيرًا تمنع نمو Acinetobacter baumannii ATCC 17978 عند 50 ميكرومولار في وسط LB.

ب.  بيانات تثبيط النمو المصنفة لـ 240 جزيئًا ذا أولوية تم اختيارها للتحقق من صحتها من مجموعة التنبؤ (أعلى)؛ تصنيف بيانات تثبيط النمو لـ 240 جزيئًا متوقعًا مع أدنى درجات التنبؤ (الوسط)؛ تم تصنيف بيانات تثبيط النمو لـ 240 جزيئًا متوقعًا بأعلى درجات التنبؤ التي لم يتم العثور عليها في مجموعة بيانات التدريب (أسفل). يمثل الخط الأفقي المتقطع الحد الصارم لتثبيط نمو >80% عند 50 ميكرومولار.

ج.  تم تثبيط نمو Acinetobacter baumannii في وسط LB بواسطة الأبيوسين (الأزرق) والسيرديميتان (الأحمر).

د.  حركية نمو خلايا A. baumannii بعد العلاج بتركيزات مختلفة من الأباوسين لمدة 6 ساعات.

اكتساب الكود:

https://github.com/chemprop/chemprop

تجارب نموذج الفأر 

قام الباحثون بمعالجة فئران C57BL/6N إناث تتراوح أعمارهن بين 6 إلى 8 أسابيع بجرعة 150 ملغ/كغ و100 ملغ/كغ من السيكلوفوسفاميد، على التوالي، بناءً على وزن الجسم، قبل أربعة أيام ويوم واحد من بدء التجربة لتقليل عدد الفئران. في اليوم 0، تم تخدير الفئران باستخدام الأيزوفلوران وإعطائها حقنة داخل الصفاق من البوبرينورفين بجرعة 0.1 مجم / كجم كمسكن للألم. استخدم الباحثون ما يقرب من 30-35 قطعة من شريط الضغط العالي لإنشاء سحجات بحجم 2 سم2 على ظهور الفئران، وتم تقشيرها من خلال الشريط إلى الطبقة القاعدية من البشرة، ثم قاموا بإصابة الفئران بـ ~6.5 × 106 وحدة تشكيل مستعمرة من بكتيريا A. baumannii ATCC 17978.تم علاج الفئران (ن = 5/6) بـ 10-20 ميكرولتر من قاعدة جلاكسال مع الأبوسين (المجموعة التجريبية) أو ثنائي ميثيل سلفوكسيد (المجموعة الضابطة) بعد 1، 2، 3، 4، 6، 10، 21، و 24 ساعة من الإصابة.

النتائج التجريبية

اكتشف الباحثون مركبًا مضادًا للبكتيريا يسمى الأباوسين بمساعدة التعلم الآلي.يتميز هذا الدواء بطيف ضيق من النشاط ضد Acinetobacter baumannii ويمكن أن يتداخل مع عملية نقل البروتينات الدهنية عن طريق التدخل في آلية LolE. يوضح الشكل أدناه عملية اكتشاف الأبوسين الموجهة بالتعلم العميق.

الشكل 2: التعلم الآلي يوجه اكتشاف الأباوسين

أ.  ~7,500 جزيء تم فحصها (أزرق)؛ شبكة عصبية عميقة لنقل المعلومات الموجهة تم تدريبها باستخدام مجموعة بيانات تثبيط النمو هذه وتم التنبؤ بها في مركز إعادة استخدام الأدوية (باللون الأحمر)؛ جزيئات جديدة يمكنها تثبيط بكتيريا Acinetobacter baumannii (الأرجوانية).

ب. تثبيط نمو Acinetobacter baumannii ATCC 17978 عند 50 ميكرومولار عن طريق مجموعة من 7684 جزيء صغير.

ج.  يقوم النموذج المدرب بتصنيف درجات التنبؤ للجزيئات في مركز إعادة استخدام الأدوية. تم اعتبار الجزيئات التي حصلت على درجات تنبؤ أكبر من 0.2 جزيئات مرشحة أولية.

د. يوضح مخطط t-SNE العلاقات الكيميائية بين مجموعة بيانات التدريب (الأزرق)، ومجموعة التنبؤ (الأحمر)، والأبوسين (الأصفر).

هـ. تثبيط نمو Acinetobacter baumannii بواسطة الأباوسين في وسط LB.

ف. التأثير القاتل للأباسين على Acinetobacter baumannii عند تركيزات مختلفة بعد 1.5 ساعة (أزرق)، 3 ساعات (سماوي)، 4.5 ساعة (أخضر)، و6 ساعات (أرجواني) من الحضانة في ظل ظروف غنية بالمغذيات.

ج. التأثير القاتل للأباسين على Acinetobacter baumannii بعد 1.5 ساعة (أزرق)، 3 ساعات (سماوي)، 4.5 ساعة (أخضر)، و6 ساعات (أرجواني) من الحضانة في ظل ظروف نقص المغذيات.

وكما هو موضح في الشكل 2، قام الباحثون بفحص ما يقرب من 7500 جزيء، وقاموا بتدريب شبكة عصبية باستخدام مجموعة بيانات تثبيط النمو هذه، وتوقعوا جزيئات جديدة يمكنها تثبيط نشاط Acinetobacter baumannii.وتشير هذه البيانات مجتمعة إلى أن الأباوسين يمارس قوته المضادة للميكروبات عن طريق تثبيط عملية بيولوجية تكون أكثر نشاطًا أثناء النمو والانقسام، بما يتفق مع معظم المضادات الحيوية المعروفة.

بالإضافة إلى ذلك، لاختبار فعالية الأباوسين في الجسم الحي،أثبت الباحثون وجود عدوى جروح على ظهور الفئران.

الشكل 3: يمكن للأباسين أن يثبط عدوى Acinetobacter baumannii في نموذج الجرح

أ.  في نموذج عدوى الجرح الظهري، تم إصابة الفئران بـ Acinetobacter baumannii ATCC 17978 (~6.5 × 106 CFU). بعد ساعة واحدة من الإصابة، تم علاج الفئران باستخدام DMSO (أحمر؛ ن = 6) أو 4% الأبيوسين (أزرق؛ ن = 6) لأكثر من 24 ساعة. المحور الرأسي هو الحمل البكتيري في أنسجة الجرح بعد 25 ساعة من الإصابة. يمثل Pre-Tx الحمل البكتيري في وقت العلاج الأولي (n = 5). تمثل الخطوط السوداء المتوسط ± الانحراف المعياري. يشير NS إلى أنه ليس ذو أهمية إحصائية؛ ** P < 0.005 باستخدام اختبار t ثنائي الجانب غير المقترن مع تصحيح ويلش (قبل الإرسال مقابل 4% أباسين، P = 0.0704؛ قبل الإرسال مقابل DMSO، P = 0.0034؛ DMSO مقابل 4% أباسين، P = 0.0039).

بشكل عام، يمثل النجم الواحد قيمة p أقل من 0.05، ويمثل النجمان قيمة p أقل من 0.01، وتمثل النجوم الثلاثة قيمة p أقل من 0.001. كلما كانت قيمة p أصغر، كلما كانت الأهمية أقوى.

ب.  صور السطح الظهري للفئران قبل الإصابة (t = 0)، وبعد 24 ساعة من علاج DMSO، وبعد 24 ساعة من علاج الأباوسين. كان الالتهاب الذي لوحظ في DMSO (الأسهم) غائبًا في الفئران المعالجة بالأباسين.

يوضح الشكل 3 أن الحمل البكتيري في الجروح المعالجة بالأبوسين كان أقل بشكل ملحوظ من الحمل البكتيري في مجموعة DMSO، كما اختفى التهاب الجرح الذي كان لا يزال موجودًا بعد 24 ساعة من علاج DMSO في الأبوسين.يمكن للأباسين السيطرة بشكل فعال على العدوى التي تسببها Acinetobacter baumannii.

باختصار، استخدم الباحثون التعلم العميق لاكتشاف أن الأباوسين يمكنه السيطرة بشكل فعال على عدوى Acinetobacter baumannii.تسلط هذه الدراسة الضوء على دور التعلم الآلي في اكتشاف المضادات الحيوية الجديدة وتوجيه دراسة مسببات الأمراض سلبية الجرام الصعبة.

الذكاء الاصطناعي يغير الطريقة التقليدية لاكتشاف الأدوية الجديدة

ومن الجدير بالذكر أن هذا البحث أجراه جون ستوكس، أستاذ مساعد في جامعة ماكماستر، وجيمس جيه كولينز، أستاذ الهندسة الطبية والعلوم في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، وطلاب الدراسات العليا في جامعة ماكماستر غاري ليو ودينيس كاتاكوتان. جون ستوكس، غاري ليو ودينيس كاتاكوتان هم جميعًا أعضاء في مختبر ستوكس.

عنوان مختبر ستوكس:

https://www.thestokeslab.com/projects

يكتشف المختبر مضادات حيوية جديدة من خلال الاستفادة من أحدث تقنيات علم الأحياء عالية الإنتاجية وأساليب الذكاء الاصطناعي المعاصرة.وعلى وجه التحديد، قام الباحثون بتدريب نماذج التعلم العميق للتنبؤ بالمضادات الحيوية الجديدة من قاعدة بيانات محاكاة كمبيوترية كبيرة، كما قاموا أيضًا ببناء نماذج للتنبؤ بآلية العمل وخصائص المضادات الحيوية الجديدة في الجسم الحي. إنهم يستخدمون التعلم الآلي لتسريع اكتشاف المضادات الحيوية الجديدة مع تقليل تكاليف البحث والتطوير.

قال البروفيسور ستوكس ذات مرة في إحدى المقابلات أن "الذكاء الاصطناعي سيغير بشكل جذري الطريقة التي يتم بها اكتشاف الأدوية الجديدة".وتشير النتائج إلى أن الذكاء الاصطناعي له آثار كبيرة على اكتشاف المضادات الحيوية الجديدة ضد مجموعة متنوعة من مسببات الأمراض الصعبة، وأن هذا النهج لديه أيضًا إمكانات في البحث عن علاجات مضادة للميكروبات أخرى. على الرغم من أن الذكاء الاصطناعي لا يستطيع حل جميع المشاكل، إلا أنه كأداة قوية، يمكن أن يساعدنا في العثور على أدوية جديدة وجلب الأمل للناس.

المقالات المرجعية:

[1]http://ccm.dxy.cn/article/805579

[2]https://zh.wikipedia.org/wiki/

[3]https://www.ctvnews.ca/health/scientists-use-ai-to-discover-antibiotic-for-very-difficult-to-treat-bacteria-1.6411927

-- زيادة--