HyperAI超神经

المحتويات في لمحة:تعد الطباعة بالحبر للأدوية طريقة مرنة وذكية للغاية لإنتاج الأدوية. وبحسب التقارير ذات الصلة، فإن حجم السوق في هذا المجال سيشهد نمواً هائلاً في المستقبل القريب. في الماضي، كانت طريقة فحص الأحبار الحيوية المناسبة تستغرق وقتًا طويلاً وتتطلب جهدًا كبيرًا، وبالتالي أصبحت واحدة من التحديات الرئيسية في مجال طباعة نفث الحبر للأدوية. ولحل هذه المشكلة، تم نشر نتيجة بحث في المجلة الدولية للصيدلة "International Journal of Pharmaceutics: X"، والتي استخدمت نموذج التعلم الآلي للتنبؤ بإمكانية طباعة الحبر بدقة تنبؤ تصل إلى 97.22%.

الكلمات المفتاحية:الطباعة النافثة للحبر الطباعة ثلاثية الأبعاد غابة عشوائية

نُشرت هذه المقالة لأول مرة على منصة HyperAI WeChat العامة~

وبحسب تقرير نشرته وكالة أنباء شينخوا في عام 2022، فإن دورة تطوير الدواء عادة ما تستغرق ما بين 10 إلى 15 عاما، باستثمارات تتراوح بين 1 إلى 2 مليار دولار أمريكي. إن التقدم التكنولوجي والتكرار بطيئان للغاية، وخاصة بالنسبة للمستحضرات الصلبة، وهي واحدة من أكثر أشكال الجرعات نضجًا في المجال الصيدلاني. لم تظهر أي تكنولوجيا جديدة منذ أكثر من مائة عام.ولا تزال عملية إنتاجه وتسويقه تواجه عقبات رئيسية مثل استقرار المكونات الصيدلانية الفعالة وحركية الإطلاق والتوافر البيولوجي.

على الرغم من أن الطرق الصيدلانية التقليدية مناسبة لإنتاج مستحضرات فردية على نطاق واسع، إلا أنه في التجارب السريرية المبكرة، يتم عادةً إجراء دراسات تصعيد الجرعة على الأدوية لتحديد الجرعة المثلى والأكثر أمانًا للمريض. ولذلك، فإن الطرق الصيدلانية التقليدية لا يمكن تطبيقها على دفعات أصغر من الأدوية التجريبية.

تتميز الطباعة ثلاثية الأبعاد بمرونتها العالية وعملية إنتاجها رقمية ومتواصلة.إن العقبات المذكورة أعلاه يمكن التخفيف منها أو حتى التغلب عليها إلى حد ما في تصميم الأدوية وتصنيعها واستخدامها.

ومن بينها، لا توفر الطباعة النافثة للحبر للأدوية القدرة على التحكم الرقمي في الطباعة فحسب، بل تتمتع أيضًا بمزايا التحكم في الجرعة والتصميم المجاني، مما يجعل توصيل الأدوية الشخصية ممكنًا. طباعة الأدوية بالحبر النفاث،لقد كان تحسين خصائص الحبر وتأثيرات الطباعة دائمًا محور البحث.في الماضي، استخدم الباحثون رقم Ohnesorg للتنبؤ بمدى قابلية طباعة الأحبار. ومع ذلك، فإن طريقة التنبؤ التقليدية هذه غالبا ما تكون غير دقيقة.

في الآونة الأخيرة، نجح باحثون، ومن بينهم باولا كارو سينرا من جامعة سانتياغو دي كومبوستيلا وجون جي أونج من جامعة كلية لندن، في تطبيق نماذج التعلم الآلي للتنبؤ بإمكانية طباعة الأحبار الحيوية، ونجحوا في تحسين معدل التنبؤ.نُشرت الدراسة في مجلة International Journal of Pharmaceutics: X تحت عنوان "التنبؤ بنتائج الطباعة النفاثات الصيدلانية باستخدام التعلم الآلي".

الشكل 1: تم نشر نتائج البحث في المجلة الدولية للأدوية: X

عنوان الورقة:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590156723000257

نظرة عامة على التجربة

رقم أونيسورج هو رقم بلا أبعاد يستخدم في ميكانيكا الموائع لقياس العلاقة بين اللزوجة والقصور الذاتي والتوتر السطحي.يتم استخدامه بشكل أساسي للتنبؤ بإمكانية طباعة الحبر. في الصيغ القابلة للطباعة، عندما يكون 0.1 < Ohnesorge < 1، أي 1 < Z < 10 (قيمة Z هي مقلوب Ohnesorge)، يُعتبر الحبر قابلاً للطباعة بشكل عام. ومع ذلك، هناك العديد من الاستثناءات حيث يكون الحبر قابلاً للطباعة عند Z > 10.

الشكل 2: الرسم البياني التكراري والرسم البياني الصندوقي للوصفة القابلة للطباعة Z و Ohnesorge

كما هو موضح في الشكل 1، تراوحت قيم Z لتركيبات الحبر القابلة للطباعة في هذه الدراسة من 1 إلى 62.2، مع وجود 68 مجموعة من تركيبات الحبر ذات قيم Z أكبر من 10. ومن هذا يمكن ملاحظة أنإن التنبؤ بإمكانية الطباعة استنادًا إلى قيمة Z فقط ليس دقيقًا.لتحسين دقة تنبؤات قابلية الطباعة، استخدم الباحثون نموذج التعلم الآلي وقارنوا أداء العديد من النماذج المختلفة.

الإجراءات التجريبية

مجموعة البيانات

تحتوي مجموعة بيانات البحث هذه على نتائج البحث لـ 75 من الأدبيات الإنجليزية المنشورة بين مايو 2000 وفبراير 2022 والتي تم جمعها من Google Scholar وPubMed وWeb of Science وPubChem وHandbook of Pharmaceutical Excipients (الطبعة التاسعة)، كما تمت إضافة نوعين من معلومات التركيبة الداخلية. أخير،هناك 687 وصفة في مجموعة البيانات.ومن بينها، هناك 636 صيغة قابلة للطباعة، تمثل 92.6% من إجمالي الصيغ، و51 صيغة غير قابلة للطباعة، تمثل 7.4%.

تتضمن مجموعة البيانات معلومات المعلمات المتعلقة بعملية الطباعة بالحبر النفاث. وتظهر المتغيرات المحددة في الشكل أدناه:

الجدول 1: المتغيرات في عملية الطباعة

تطوير النموذج

في هذه الدراسة،قام الباحثون بتطوير ثلاثة نماذج للتعلم الآلي: الشبكات العصبية الاصطناعية (ANN)، وآلات الدعم المتجه (SVM)، والغابات العشوائية (RF)، وحسبوا معامل كوهين كابا (kappa)، ومعامل التحديد (R²)، والانحراف المطلق المتوسط (MAE).تم الحصول على أفضل نموذج للتنبؤ من خلال المقارنة. وفي الوقت نفسه، أثناء التجربة، استكشف الباحثون أيضًا العلاقة المشتركة بين النماذج ومجموعات الميزات والمعلمات الفائقة.

* كابا: كابا هو مؤشر يستخدم لاختبار الاتساق. ويمكن استخدامه أيضًا لقياس فعالية التصنيف واكتشاف ما إذا كانت نتائج التنبؤ بالنموذج متوافقة مع التصنيف الفعلي.يتراوح نطاق قيمتها بين -1 و1، وعادة ما تكون أكبر من 0.حيث يمثل 1 الاتفاق التام، ويمثل 0 الاتفاق العشوائي، ويمثل -1 التناقض الكامل.

* ر²: معامل التحديد، المعروف أيضًا باسم معامل التحديد، هو مؤشر يعتمد على تحلل مجموع مربعات الانحرافات الكلية. هو مقياس لدرجة ملاءمة معادلة الانحدار للبيانات المرصودة.كلما ارتفع معامل التحديد، كلما كان التوافق مع البيانات الملاحظة أفضل. وعلى العكس من ذلك، كلما كان معامل التحديد أصغر، كلما كان الملاءمة أسوأ.

* ماي: يمثل متوسط الخطأ المطلق، المعروف أيضًا باسم متوسط الانحراف المطلق، متوسط الأخطاء المطلقة بين القيم المتوقعة والقيم الملاحظة، وبالتالي يمكنه أن يعكس بدقة حجم خطأ التنبؤ الفعلي. نطاق قيمتها هو [0,+∞).عندما تكون القيمة المتوقعة متوافقة تمامًا مع القيمة الحقيقية، فإنها تساوي 0، أي نموذج مثالي؛ كلما كانت القيمة أكبر، كلما كان الخطأ أكبر.

ضبط المعلمات الفائقة

على الرغم من أن الأحبار القابلة للطباعة قابلة للنفث، إلا أنها قد تنتج أيضًا قطرات متفرقة، وقد يؤدي شكلها إلى طباعة غير دقيقة وهي مؤشر مهم لتقييم جودة الحبر. وفي الوقت نفسه، إذا لم يكن هناك ما يكفي من الدواء في الحبر، فإن الدواء المطبوع لا يستطيع تحقيق التأثير العلاجي. لذلك فإن محتوى الدواء في الحبر يعد أيضًا مؤشرًا مهمًا لتقييم الجودة. لذلك،في هذه الدراسة، تم استخدام النموذج ليس فقط للتنبؤ بإمكانية طباعة الحبر، ولكن أيضًا للتنبؤ بجودة الحبر القابل للطباعة وجرعة الدواء في الحبر.

في تجربة التنبؤ بهذين الجانبين المختلفين،قام موظفو البحث والتطوير بتحسين معلمات النموذج.ومن بينها، المعلمات الافتراضية للنموذج في الحالة الأولية هي كما يلي:

الجدول 2: المعلمات الافتراضية للنموذج

المعلمات الفائقة هي بعض المعلمات التي يجب ضبطها يدويًا في خوارزميات التعلم الآلي. عادة،إن قيم المعلمات الفائقة لها تأثير كبير على أداء النموذج وقدرته على التعميم.ضبط المعلمات الفائقة (أو تحسين المعلمات الفائقة) هي عملية العثور تلقائيًا على مجموعة المعلمات المثالية من خلال طرق معينة. قام الباحثون أولاً بتحديد مجموعة من القيم المحتملة لكل نموذج، ثم حددوا قيم المعلمات الفائقة المثلى من خلال إجراء بحث شبكي للتحقق المتبادل بخمسة أضعاف على مجموعة التدريب، وأخيرًا تم تطبيق نموذج التعلم الآلي المحسن على مجموعة الاختبار.

النتائج التجريبية

من حيث التنبؤ بإمكانية طباعة الحبر، فإن أفضل نموذج للتنبؤ هو نموذج RF. وأشار الباحثون إلى أن دقة نموذج RF الأمثل بلغت 97.22% ومعامل كابا بلغ 0.854.وهذا يوضح أن النموذج دقيق وموثوق به في التنبؤ بإمكانية الطباعة.

في التنبؤ بجودة الحبر، أي التنبؤ بما إذا كان الحبر القابل للطباعة ينتج قطرات متفرقة،أفضل نموذج للتنبؤ هو نموذج ANN.وأشار الباحثون إلى أن دقة نموذج الشبكة العصبية الاصطناعية المُحسَّنة بلغت 97.14%، ومعامل كابا بلغ 0.74. هنا يؤكدون أيضًا أن معامل كابا يأخذ في الاعتبار إمكانية إجراء تنبؤ صحيح بالصدفة، وبالتالي فإن مجموعة البيانات (معظم مجموعة البيانات عبارة عن وصفات قابلة للطباعة، ونسبة الوصفات غير القابلة للطباعة صغيرة جدًا) ستكون غير متوازنة نسبيًا، ولكن مع ذلك، تشير النتيجة والدقة التي حصل عليها النموذج إلى أن التنبؤ موثوق.

في الطباعة بالحبر الصيدلاني، أفضل نموذج للتنبؤ بجرعة الدواء هو نموذج RF. هنا، أشار الباحثون إلى أنه إذا تم استخدام مجموعة ميزات ذات معلمات فرعية محددة مسبقًا ومجموعات أسماء المواد،لقد حقق نموذج RF أفضل أداء؛إذا تمت إزالة الحد الأدنى من مجموعة البيانات المتبقية،أفضل نموذج للتنبؤ هو نموذج ANN.يوضح الشكل أدناه مجموعات بيانات مختلفة لتدريب نموذجين.

كما هو موضح في الشكل 3، فإن توزيعات جرعات الأدوية المقاسة متشابهة لكلا المجموعتين من البيانات، ولكن مجموعة البيانات المستخدمة لتدريب نموذج RF أكبر ولديها نسبة أعلى نسبيًا من البيانات مع جرعات الأدوية بين 2.5 و5.0 ملغ (نطاق جرعة الدواء النموذجي المستخدم في الطباعة النفثية للحبر الصيدلانية). لذلك،على الرغم من أن أداء نموذج ANN أفضل قليلاً من نموذج RF، إلا أن نموذج RF أكثر ملاءمة للتحسين.كان R² لنموذج RF بعد التحسين 0.800 وكان MAE 0.291، مما يشير إلى أنه يمكنه التنبؤ بجرعة الدواء مع وجود خطأ في نطاق ±0.291 مجم.

الشكل 3: جرعة الدواء المقاسة في مجموعة البيانات لتدريب نماذج RF و ANN

في ملخص،يمكن لنماذج التعلم الآلي التنبؤ بمدى قابلية طباعة الأحبار القابلة للطباعة، وجودة الطباعة، والتنبؤ أيضًا بجرعة الدواء.ومن بينها، يمكن أن يكون للخوارزميات المختلفة ومجموعات الميزات أيضًا تأثيرات مختلفة على نتائج التنبؤ.

الطباعة ثلاثية الأبعاد للأدوية: دفع الصناعة نحو الرقمنة

توفر الطباعة ثلاثية الأبعاد مرونة أكبر في المراحل المبكرة من تطوير الأدوية. من الأسهل تغيير شكل الدواء وحجمه وجرعته وإطلاقه وما إلى ذلك عن طريق تعديل بعض المعلمات.تسريع تقدم التجارب السريرية وتقصير دورة إطلاق الأدوية الجديدة.وفي الوقت نفسه، يمكنه أيضًا توفير علاج طبي شخصي من خلال تصميم جرعات دقيقة للمرضى.

في يوليو 2015، أطلقت شركة الأدوية الأمريكية Aprecia أقراص SPRITAM (levetiracetam) سريعة الذوبان، والتي تم تحضيرها باستخدام تقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد، لعلاج الصرع. وهذا هو أول دواء مطبوع بتقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد في العالم يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).ويشير هذا إلى أن الطباعة ثلاثية الأبعاد للأدوية أصبحت حقيقة واقعة، كما أدى إلى موجة من الأبحاث حول الأدوية المطبوعة ثلاثية الأبعاد.ومنذ ذلك الحين، نجحت شركة Aprecia في التحول إلى شركة منصة لتكنولوجيا تركيب الأدوية استنادًا إلى مزاياها الخاصة، وتعاونت بشكل نشط مع مؤسسات البحث العلمي مثل كلية الصيدلة بجامعة بيردو وشركات الأدوية المتعددة الجنسيات الكبيرة لتعزيز البحث والتطوير في مجال الأدوية الجديدة.

بالنظر إلى الوضع الداخلي،تأسست شركة Nanjing Triad Pharmaceuticals في عام 2015، وهي شركة رائدة في مجال الأدوية المطبوعة ثلاثية الأبعاد في الصين.تأسست شركة ترياسيك للأدوية على يد الدكتور تشنغ سينبينغ والأستاذة شياولنج لي، الخبيرة والمعلمة الصيدلانية الأمريكية. منذ إنشائها، كانت رائدة في تكنولوجيا MED ونجحت في تطوير منصة خاصة لتكنولوجيا الطباعة ثلاثية الأبعاد تغطي السلسلة بأكملها من تصميم أشكال جرعات الأدوية، وتطوير المنتجات الرقمية، إلى التصنيع الدوائي الذكي. وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الأدوية الثلاثة المطبوعة بتقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد والتي طورتها الشركة - T19 (لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي)، وT20 (لتقليل خطر الإصابة بالسكتة الدماغية والانسداد الجهازي لدى المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني غير الصمامي)، وT21 (لعلاج التهاب القولون التقرحي) للتجارب السريرية ودخلت المرحلة السريرية.

لا شك أن الطباعة ثلاثية الأبعاد للأدوية تشكل الأساس لتصنيع الأدوية الرقمية، كما أن الطلب عليها في السوق على المدى الطويل ضخم وآفاقها واعدة. وفقًا لتقرير أصدرته شركة Grandview Research،من المتوقع أن يشهد سوق الطباعة ثلاثية الأبعاد للأدوية العالمية نموًا كبيرًا في المستقبل القريب. ومن المتوقع أن يصل حجم سوق الطباعة ثلاثية الأبعاد للأدوية العالمية إلى 269.74 مليون دولار أميركي بحلول عام 2030.لا شك أن تكثيف الشيخوخة قد خلق نافذة ضخمة للطب الشخصي. أعتقد أنه في المستقبل القريب، ستعيد الطباعة ثلاثية الأبعاد للأدوية تشكيل مشهد الأعمال الصيدلانية الحيوية.

روابط مرجعية:

[1] http://www.news.cn/mrdx/2022-09/13/c_1310662292.htm

[2]https://www.pudong.gov.cn/019010005/20221026/741820.html