بحث شامل حول نقاط الارتباط G4 يمهد الطريق لتطوير أدويه م focus معدة جديدة لمكافحة السرطان

في السنوات الأخيرة، أصبحت دراسة تركيبات الـ G4 (G-Quadruplex) رباعية السلاسل من الحمض النووي الريبي من نوع الغواصي (DNA) محورًا جديدًا في تطوير الأدوية. وفي أوائل يونيو، عقدت مؤتمر الـ G4 الدولي في مدينة مينيابوليس بالولايات المتحدة الأمريكية [1]، حيث تم تقديم العديد من الأبحاث الرائدة التي أظهرت إمكانات الـ G4 كهدف علاجي جديد في مجال الطب الدقيق. الـ G4 هي هياكل ثانوية خاصة للحمض النووي الريبي من نوع الغواصي، تتواجد بشكل أساسي في مناطق ترويج الجينات السرطانية وأطراف الكروموسومات، وهي مستقرة بواسطة أيونات البوتاسيوم (K⁺) أو الصوديوم (Na⁺) داخل الخلية. يختلف تأثير هذه الأهداف عن الأدوية الكيميائية التقليدية التي تعمل على الحمض النووي الريبي من نوع الغواصي بشكل غير محدد، حيث أن تركيبات الـ G4 توزع بشكل خاص في الخلايا السرطانية وتتيح إمكانية الاستهداف، مما يوفر فكرًا ثوريًا لتطوير أدوية جديدة تستهدف الحمض النووي الريبي من نوع الغواصي للسرطان. من أبرز الاكتشافات التي تم تقديمها خلال الاجتماع جاءت من البروفيسور لورانس هيرلي (Laurence Hurley)، أحد الرواد في مجال دراسة الـ G4. في كلمته الرئيسية، أكد هيرلي أن الدواء المضاد للسرطان تربوتايدين (Trabectedin)، الذي أُعتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 2015، يستهدف تركيبات الـ G4 وليس الحمض النووي الريبي من نوع الغواصي المزدوج كما كان يُعتقد سابقًا. وقد أشار الدكتور شو هونغ، الرئيس التنفيذي لشركة نيوكلين (Nuclieon) وعالم سابق بمراكز أبحاث السرطان بكندا، إلى أن هذا الاكتشاف ذو أهمية كبيرة حيث يثبت أن أهداف الـ G4 قد تم اختبارها فعليًا في التجارب السريرية، مما يقلل من المخاوف بشأن سلامتها وفعاليتها. هذا الاكتشاف ليس فقط خطوة مهمة في مجال البحث العلمي، بل يغير أيضًا النظرة المتداولة بأن أهداف الـ G4 لم يتم اختبارها بعد على البشر. على مدى العقود الماضية، كانت مشكلة التخصص الدوائي في مجال أهداف الـ G4 تحديًا صعبًا. ومع ذلك، قدمت مختبرات البروفيسور دونزو يانغ (Danzhou Yang) بكلية الصيدلة بجامعة بيردو الأمريكية اكتشافًا مهمًا تم نشره في مجلة "ساينس" (Science): تمكنت من تحليل الجزيئات بدقة عالية (2.6 Å) للـ G4 في ترويج جين ميك (Myc) وكيف يرتبط ببروتين النوكليولين (Nucleolin) [2]. يعتبر جين ميك مثالًا على الأهداف "غير القابلة للتدوين" حيث يحدث التعبير الزائد عنه في حوالي 70٪ من حالات السرطان. تحليل الباحثين للمركب بين الـ G4 والبروتين يفتح الباب أمام تطوير أدوية جديدة قادرة على استهداف تركيبات الـ G4 بطريقة محددة وموجهة. فضلاً عن ذلك، قدم البروفيسور غوانغتشاو سوي (Guangchao Sui) من جامعة الغابات في شمال شرق الصين اكتشافًا يتعلق بكيفية تنشيط التعبير الجيني لجين CCND1 عبر آلية الفصل الطوري في الـ G4، بينما أظهر فريق روبرت مونسين (Robert Monsen) بجامعة لويفيل الأمريكية أن هيكل الـ G4 الخماسي الخاص يتحكم في جين ZEB1. هذه الاكتشافات توسعت في سبل استهداف الـ G4 للتحكم في السرطان. من الناحية التقنية، أصبحت تقنية تحرير الجينات CRISPR أداة فعالة لفهم وظائف الـ G4. فقد أثبت فريق البروفيسور ماركو دي أنطونيو (Marco Di Antonio) بجامعة الإمبراطورية البريطانية، وفريق الباحث قو تشياوكجانج (Xiao Gang Qu) بمعهد كيمياء الكروموسومات بجامعة الصين للعلوم، أن استخدام نظام CRISPR-sgRNA يمكنه تسليم الدواء أو البروتين بدقة إلى مواقع الـ G4 المحددة، مما يؤدي إلى ضبط محدد للجينات السرطانية أو الفيروسية. أما تقنية التسلسل باستخدام الثقوب النانوية (Nanopore Sequencing) فقد تجاوزت حدود التسلسل التقليدية، واكتشفت مواقع جديدة للـ G4 في مناطق معقدة من الجينوم البشري مثل منطقة القطب المركزي. في حين تعمق الذكاء الاصطناعي في مجال أبحاث الـ G4، فقد أدى فريق البروفيسور شوزيب هايدر (Shozeb Haider) بجامعة لندن إلى تطبيق تقنيات المشفرة المتغيرات التلافيفية لتصنيف الـ G4 وفقًا للخصائص التسلسلية والهيكلية والارتباط بالمركب. من جانبه، استخدم فريق البروفيسور روبرت هانسل-هرتسش (Robert Hänsel-Hertsch) بجامعة كولونيا الألمانية الأجسام المضادة النانوية الخاصة بالـ G4 مع تقنية ChIP-seq للكشف عن تراكم غير طبيعي للـ G4 في الخلايا السرطانية والأنسجة المسنة، وحتى ربطها بآليات مرض الشيخوخة المبكرة. في مجال تطوير الأدوية، تواجه الأهداف البروتينية التقليدية تحديات كبيرة. بعد عقود من البحث، تم استكشاف معظم الأهداف القابلة للدواء، وبدأت الصناعة الدوائية العالمية في مواجهة أزمة في الأهداف. يُعتبر تطور تركيبات الحمض النووي الريبي من نوع الغواصي (DNA/RNA) كسرًا جوهريًا لهذا الجمود، حيث أن هذه الهياكل المعقدة تمثل كنزًا غير مستغل من الأهداف المحتملة للأدوية في المستقبل. تعتبر تركيبات الـ G4 الرباعية من الجينات الواعدة في مجال أهداف الحمض النووي الريبي من نوع الغواصي، وقد حققت تقدمًا ملموسًا في الأبحاث. في مجال علاج الأمراض، لا يزال السرطان هو الاتجاه الرئيسي لأبحاث الأدوية المستهدفة للـ G4. بدءًا من الدراسات الأولية حول سرطان المبايض والساركومات النسيج الرخو، وصولاً إلى الدراسات السريرية ما قبل المرحلة الأولى على أنواع متعددة من السرطان، تظهر أهداف الـ G4 فوائد فريدة. حاليًا، تقود الدكتورة شو هونغ فريقًا يركز على دواء يستهدف أحد مواقع الـ G4 في الحمض النووي الريبي من نوع الغواصي، وهو مصمم لمرضى الأورام الصلبة الذين يعانون من عيوب في آليات إصلاح الضرر في الحمض النووي الريبي من نوع الغواصي، مثل سرطان الثدي وال.ovار و البنكرياس والقولون. "هذا الدواء ينتمي إلى فئة جديدة من الأدوية وقد حصل على الموافقات السريرية من وكالة تنظيم الأدوية الصينية والإدارة الأمريكية للأغذية والعقاقير (FDA)، ومن المتوقع أن يدخل المرحلة السريرية قريبًا"، قالت هونغ. أدوية الـ G4 المستهدفة تقدم أملًا جديدًا للمرضى الذين طوروا مقاومة للأدوية الحالية، وتتجاوز القيود المرتبطة بالأدوية المستهدفة التقليدية. بينما تحتاج الأدوية المستهدفة التقليدية إلى وجود طفرات جينية محددة للعمل، فإن أدوية الـ G4 تستهدف آليات إصلاح الضرر في الحمض النووي الريبي من نوع الغواصي التي توجد على نطاق واسع في العديد من أنواع السرطان. ووفقًا للبيانات السريرية، يمثل هؤلاء المرضى حوالي 20٪ من جميع مرضى الأورام، وفي بعض أنواع السرطان، يصل هذا النسبة إلى 50٪. هذا يعني أن أدوية الـ G4 قد تكون مفيدة لعدد أكبر من المرضى مقارنة بالأدوية المستهدفة التقليدية. بالإضافة إلى السرطان، تظهر أهداف الـ G4 إمكانات واسعة في مجال علاج الفيروسات وأمراض الانحلال العصبي، رغم أن هذه الأبحاث لا تزال في مراحلها الأولى. على الرغم من أنها لم تصبح بؤرة الاهتمام الرئيسية بعد، إلا أن أهداف الـ G4 قد أظهرت إمكاناتها كأهداف مركزية محتملة للأدوية الجديدة. المراجع: 1. https://g4society.org/about-g4thering/ 2. Lu Ying Chen et al. Structural basis for nucleolin recognition of MYC promoter G-quadruplex. Science 388, 6744 (2025). DOI: 10.1126/science.adr175