chai-2: نموذج الذكاء الاصطناعي الجديد يحقق نجاحاً بنسبة 16% في تصميم الأجسام المضادة لأهداف جديدة بشكل كامل دون الحاجة لغربلة واسعة النطاق

في تطور مهم في مجال اكتشاف الأدوية الحاسوبي، قدم فريق اكتشاف Chai نموذج Chai-2، وهو منصة ذكاء اصطناعي متعددة الأوضاع تمكن من تصميم الأجسام المضادة وربط البروتينات دون الحاجة إلى خبرة سابقة. يتجاوز هذا النموذج الأساليب السابقة التي تعتمد على فحوصات واسعة النطاق، حيث يتمكن من تصميم ربطات وظيفية باستخدام تكوين لوحة واحدة ذات 24 بئرة فقط، مما يحقق تحسينًا يزيد على 100 ضعف مقارنة بأحدث الأساليب الحالية. خضع Chai-2 لاختبار على 52 هدفًا جديدًا، لم تكن لأي منها أجسام مضادة أو نانوبوديز معروفة في قاعدة بيانات البروتين (PDB). وعلى الرغم من هذه الصعوبة، حقق النظام معدل نجاح تجريبي قدره 16%، حيث اكتشف ربطات لـ 50% من الأهداف المختبرة خلال دورة زمنية تبلغ أسبوعين فقط، بدءًا من التصميم الحاسوبي حتى التحقق المعملي. يعتبر هذا الأداء نقطة تحول من الفحص الاحتمالي إلى التوليد الدقيق في مجال الهندسة الجزيئية. التصميم الأولي بواسطة الذكاء الاصطناعي على نطاق تجريبي يتضمن Chai-2 وحدة تصميم شاملة على مستوى الذرات ونموذج طي يتنبأ ببنى مجمعات الأجسام المضادة والأنجينات بدقة تبلغ ضعف دقة النموذج السابق، Chai-1. يعمل النظام في بيئة "صفرية" (zero-shot)، حيث يولد تسلسلات للأجسام المضادة وأنواعها مثل scFvs وVHHs بدون الحاجة إلى معرفة بالرباطات السابقة. من أهم ميزات Chai-2: التصميم الكيميائي للرباطات: يمكن الباحثين من تصميم ≤20 جسم مضاد أو نانوبودي لكل هدف، مما يسمح بتجاوز الحاجة للفحص الواسع النطاق. الكفاءة العالية: ينتج ربطات وظيفية بتركيزات انحلالية تراوح بين البيكومولات والنانومولات، مما يشير إلى تفاعلات عالية الارتباط. التنوع والجديدية: تتميز نواتج Chai-2 بالجديدية الهيكلية والتسلسلية، حيث أظهرت التحليلات الهيكلية أنها تختلف بشكل كبير عن الأجسام المضادة المعروفة. انخفاض الارتباط غير المحدد: تم تأكيد انخفاض الارتباط مع الاهداف الثانوية وملاءمة ملفات التفاعل متعددة الاستعدادات (polyreactivity) للربطات المصممة مع الأجسام المضادة السريرية مثل تراستوزوماب وإكسكزوماب. اختبار الأداء عبر مجموعة متنوعة من أهداف البروتينات في عمليات التحقق المعملي الصارمة، تم تطبيق Chai-2 على أهداف لا تشبه أي بروتينات معروفة من حيث التسلسل أو البناء. تم تجميع التصميمات واختبارها باستخدام تقنية التداخل الطبقاتي الحيوي (BLI) للتحقق من الارتباط. أظهرت النتائج: تحقيق معدل نجاح تجريبي قدره 16% عبر 52 هدفًا جديدًا. اكتشاف ربطات لـ 50% من الأهداف المختبرة في غضون أسبوعين. إنتاج ربطات ناجحة لأهداف صعبة مثل TNFα، التي كانت تقليديًا صعبة التصميم بواسطة الحواسيب. المرونة والتوافقية في التصميم بالإضافة إلى إنتاج الربطات العامة، أظهر Chai-2 قدرته على: تصميم ربطات معينة للأهداف المتعددة (cross-reactivity). تحسين الخصائص الفيزيائية مثل اللزوجة والتجميع. تخصيص التصميمات وفقًا لاحتياجات التطبيقات العلاجية والدراسات التمهيدية. في دراسة حالة حول الارتباط المتعدد، حقق جسم مضاد مصمم بواسطة Chai-2 معدلات كثافة انحلالية في النانومولات ضد كل من النسخ البشرية والقردانية لبروتين واحد، مما يدل على فائدته في الدراسات التمهيدية والتطوير العلاجي. الآثار على اكتشاف الأدوية يقلص Chai-2 الجدول الزمني التقليدي لاكتشاف البيولوجيك من أشهر إلى أسابيع، ويقدم نواتج مثبتة تجريبيًا في دورة واحدة فقط. يمثل هذا المزيج من نسبة النجاح المرتفعة، الجديدية في التصميم، والتحفيزات القابلة للتخصيص تحولًا في سير العمل للاكتشاف العلاجي. يمكن توسيع هذا الإطار ليتجاوز الأجسام المضادة إلى البروتينات الصغيرة، الدورات الكبرى، وربما الجزيئات الصغيرة، مما يفتح الباب أمام نماذج تصميم أولية بالكامل. يتضمن المستقبل توسعة النظام لتشمل الأجسام المضادة ثنائية الهدف (bispecifics)، الأجسام المضادة المرتبطة بالدواء (ADCs)، واستكشاف تحسين الخصائص الفيزيائية (مثل اللزوجة والتجميع). مع تطور مجال الذكاء الاصطناعي في تصميم الجزيئات، يضع Chai-2 معيارًا جديدًا لما يمكن تحقيقه بواسطة النماذج المولدة في بيئات اكتشاف الأدوية الحقيقية.