米ハーバード大学のチャウシャニ研究室が、生体組織内でタンパク質と代謝物の変動の共変化を分析する新技術「MPCA（メタボライト–タンパク質共変化アーキテクチャ）」を開発し、細胞内のシステイン代謝を制御する新たなタンパク質複合体の発見に成功した。この研究は、遺伝的多様性を持つDOマウス（多様な遺伝背景を持つ系統）を用い、肝臓と褐色脂肪組織の163匹のマウスで11,868種類のタンパク質と285種類の代謝物を同時に測定。そのデータをもとに機械学習を用いて、これまで知られていなかった3,542のタンパク質–代謝物機能関係を同定した。 その中で特に注目されたのは、システインからチロール酸（taurine）に変換される代謝経路の制御機構。研究チームは、MPCAにより、LRRC58という以前に代謝機能が不明だったタンパク質が、CDO1（システインデオキシゲナーゼ）の分解を促進する役割を持つことを発見。LRRC58はCUL5–RING E3ユビキチンリガーゼ複合体の基質適応因子として機能し、CDO1をユビキチン化してプロテアソームで分解する。この制御は、細胞内のシステイン濃度に応じて調節される——システインが豊富なときにはCDO1が安定し、過剰なシステインがチロール酸に変換される一方、システインが不足するとLRRC58がCDO1を分解し、システインを保存する仕組みが働いている。 マウス実験では、肝臓でのLRRC58ノックダウンによりCDO1の量が18倍に増加し、肝臓のコレステロールが24.7％低下、胆汁酸も25.5％減少。これは、チロール酸が胆汁酸と結合して肝臓から排出されることで、コレステロール代謝が促進された結果と解釈された。また、トリグリセリドや脂肪酸中間体も減少し、肝臓の脂質代謝が改善された。 この発見は、代謝疾患や脂肪肝、高コレステロール症の治療戦略に新たな可能性を示す。MPCAは、研究者向けにオンラインで公開されており、代謝調節の未知のメカニズムを探索するための強力なツールとして期待されている。