薬剤耐性菌感染症に苦しむ何百万もの患者にとって朗報です。 Maima がスタンフォード大学と協力し、生成 AI を使用して新しい抗生物質を開発

1928 年にアレクサンダー フレミングがペニシリンを発見して以来、抗生物質は人類の医学の歴史の中で最も重要な発見の 1 つであり、現代医学に革命をもたらしました。しかし、実際の診断や治療の現場では、抗生物質の乱用が増えており、この現象は、監督が厳しくない一部の三級都市や四級都市で特に顕著であり、細菌が薬剤耐性を発現する原因にもなっている。

2022 年にランセット誌に掲載された研究では、次のことが提案されています。2019年には500万人近くが薬剤耐性菌感染症で死亡し、この数は2050年には1,000万人に達すると予想されている。同研究では、抗生物質耐性（AMR）が現在、心臓病や脳卒中に次いで世界の死因の第3位となっており、HIV/AIDS、乳がん、マラリアによる死亡率を上回っていることも明らかになった。

細菌の耐性の問題に直面しており、抗生物質の乱用を厳しく管理することに基づいて、新規構造の抗生物質の開発を加速することが急務となっている。現在、人工知能手法は新しい抗生物質の発見に役立ちますが、たとえば、分子の特定の特性を評価する予測モデルは、大規模な化学空間ではうまく拡張できません。

この問題に対応して、マクマスター大学とスタンフォード大学の研究者らは、「容易に合成可能で構造的に新規な抗生物質を設計および検証するための生成 AI」と題する論文を Nature サブジャーナル Nature Machine Intelligence に発表しました。 

この研究では、約 300 億分子の化学空間に基づいて合成が容易な新しい化合物を設計できる新しい生成人工知能モデルである SyntheMol を開発しました。研究チームは、SyntheMol を使用してスーパーバグ A. バウマニ (A. baumannii) の増殖を阻害できる分子を設計し、それらから 58 個の分子を合成し、新しい構造を持つ分子のうち 6 個が A. バウマニおよびその他の細菌に対して有効であることを検証しました。病原体は抗菌活性を示します。

研究のハイライト:

* 生成人工知能モデル SyntheMol は、約 300 億分子の化学空間から簡単に合成できる新しい化合物を設計できます。

* このモデルは、新しい薬物構造を作成するだけでなく、化学合成の詳細なレシピも提供します

* 実験結果は、広範な化学空間から構造的に新規で合成可能かつ効率的な小分子抗生物質候補を設計する生成人工知能の可能性を示しています

用紙のアドレス:
https://www.nature.com/articles/s42256-024-00809-7 

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データセット: 13,524 個の固有の分子が含まれています

この研究では、まず、トレーニング データ セットとして機能する 3 つの異なる化学ライブラリの物理スクリーニングを実行しました。

Chemical Library 1 には、Pharmakon-1760 ライブラリからの 2,371 分子 (FDA 承認医薬品 360 および国際承認医薬品 400 ) と、植物、動物、微生物から単離された 800 の天然産物が含まれています。

Chemical Library 2 は、広範な薬物再利用ハブ データベースであり、6,680 個の分子が含まれており、そのほとんどが FDA 承認薬または臨床試験薬候補です。

Chemical Library 3 は、Broad Institute の大規模な化学ライブラリからランダムにサンプリングされた 5,376 個の分子を含む合成小分子スクリーニング セットです。

研究者らはデータベースごとに 2 つの生物学的反復実験を実施し、各化合物の平均正規化 OD600 値を計算し、これらの OD600 値の平均μと標準偏差 σ を計算し、これらの値に対して閾値 μ − 2σ を使用しました。は 2 値化され、しきい値を下回るすべての値がアクティブとしてマークされ、しきい値以上のすべての値が非アクティブとしてマークされます。その後、研究者らは 3 つの二値化ライブラリを統合し、競合する活性ラベルを持つ重複した化合物を削除しました。

以上の処理を行った後、最終的なデータセットには 13,524 個の固有の分子が含まれており、そのうち 470 個 (3.5%) が活性化合物、13,054 個 (96.5%) が不活性化合物でした。

モデル アーキテクチャ: プロパティ予測モデルに基づくモンテカルロ ツリー検索

スーパーバグ A. バウマニは、根絶が難しいことで知られ、肺炎、髄膜炎、感染性創傷を引き起こす可能性があり、世界保健機関 (WHO) は、これを世界で最も危険な抗生物質耐性菌の 1 つと特定しています。したがって、実験は、スーパーバグを標的とする潜在的な抗生物質候補化合物を中心に展開される。

上に示したように、研究者らはまず、約 13,000 個の分子のトレーニング セットをスクリーニングし、A. Baumannii に対する生物学的活性を測定するために増殖阻害試験を実施しました。次に、これらのスクリーニング データを使用して特性予測モデル (特性予測子) をトレーニングし、抗菌活性を予測しました。

分子を生成するには、研究者らは、約 300 億個の分子で構成される化学空間を選択しました。各分子は、約 132,000 個のモジュールから 2 つまたは 3 つの分子を組み合わせる 13 の化学反応のうちの 1 つを通じて合成できます。

生成人工知能モデル SyntheMol は、属性予測モデルに基づくモンテカルロ ツリー検索 (MCTS) を使用して、広大な組み合わせ化学空間を検索します。A. バウマンニに対して活性な有望な抗生物質候補化合物を探索する。

各 MCTS 拡張では、SyntheMol はルートを選択し、それらを反応と組み合わせることによって分子を構築します。生成された分子は特性予測モデルによって評価され、MCTS アルゴリズムにフィードバックされます。 MCTS が展開されるにつれて、SyntheMol はルートと反応のどの組み合わせが高い特性予測スコアを持つ分子を生成するかを学習します。以下に示すように:

一連の展開後、SyntheMol は生成されたすべての化合物と、各分子の合成に必要な特定の合成スキーム (ルートと反応の順序を含む) を出力します。

20,000 回の反復の後、研究者らは、新規構造と多種多様な化合物を備えた一連の高スコアの化合物を選別しました。化合物は合成され、異なる系統の細菌種に対して in vitro で実験的にテストされました。

研究結果: SyntheMol は化学者による抗生物質の合成と製剤の作成を支援します

実験では、研究者らは SyntheMol を適用して、抗生物質特性予測モデルを使用して A. Baumannii に対する潜在的な抗生物質候補化合物を発見し、主に SyntheMol 内の Chemprop を使用して結果を提示しました。

20,000 回の MCTS 導入の過程で (8.5 時間未満)、SyntheMol は Chemprop と協力して 4 億 5,200 万の中間ノードを評価しました、分子ビルディング ブロックの複数の組み合わせが含まれており、24,335 個の完全な分子が生成されます。これらのうち、2,868 の Chemprop 抗菌予測スコアは少なくとも 0.5 でした。これは、Chemprop がランダムにサンプリングした 1,000 万個の REAL 分子 (8 時間) をスコアリングし、少なくとも 0.5 のスコアを持つ 374 個の分子のみを同定した AI ベースの仮想スクリーニング アプローチを上回りました (SyntheMol の 13% のみ)。

SyntheMol はすべての MCTS 拡張で高分子を生成しましたが、これらの高分子は主に初期の拡張に集中し、最初の 2,000 の拡張で 2,868 (36%) Chemprop が生成され、そのうち 1,035 分子のスコアが少なくとも 0.5 (10% を占める) でした。 20,000 回の拡張では、約 300 億個の分子の化学空間の一部しか探索できません。これらの結果は、次のことを示しています。SyntheMol は、すぐに多くの最高スコアの化合物を生成しました。

研究者らは細菌を殺す可能性が最も高い70の化合物を選択し、ウクライナの化学会社エナミンと協力して合成した。同社はそのような化合物 58 種類を効率的に生成することができ、研究者らはこれら 58 種類の化合物の A. Baumannii に対する生物学的活性をさらに検証しました。実験結果は次のことを示しています下図に示す 6 分子（エナミン 10、23、28、31、40、43）は優れた抗菌活性を示します。つまり、最小発育阻止濃度 (MIC) ≤ 8 μg ml-1。これは 10% のヒット率を表し、トレーニング セットの 3.5% のヒット率のほぼ 3 倍です。

また、これら 6 つの構造的に新しい分子は、他のいくつかの系統発生的に異なる細菌性病原体 (肺炎桿菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌など) に対しても抗菌効果を示しました。具体的には、SPR 741 やコリスチンなどの外膜撹乱剤と組み合わせると、6 つの分子すべてがバウマニ、大腸菌、肺炎桿菌を含む複数のグラム陰性菌に対して広いスペクトルを持ち、分子の 1 つであるエナミン 40 も活性になります。緑膿菌に対して有効です。

これらの分子は、単剤として、グラム陽性菌のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌、およびリポ多糖欠損およびコリスチン耐性のグラム陰性菌であるバウマンニの増殖を阻害します。実験結果を以下の図に示します。

現在のところ、SyntheMol モデルには、水溶性の高い分子を生成するようにプログラムされていないという点でもいくつかの欠点があります。 6 つの抗菌分子のうち 4 つは十分に水溶性ではなく、マウス モデルで毒性をテストできたのは 2 つだけでした。

これらの生成された分子を実行可能な抗生物質候補に変換し、合成分子を設計するための生成 AI 手法を改善するには、さらなる研究が必要ですが、これらの発見は、幅広い化学空間から構造を設計するための生成 AI の可能性を示しています。 、および強力な小分子抗生物質の候補。

さらに強調する価値があるのは、このモデルは、新しい薬物の構造を作成するだけでなく、化学合成の詳細なレシピも提供し、化学者が実験室でこれらの薬物を合成できるようにします。

AI + 抗生物質の研究開発はブレークスルーを繰り返してきました

世界中の科学者、公衆衛生機関、政府は、抗生物質耐性が次の大きな世界的健康危機になると警告しています。 1960 年代以降、細菌や他の特定の微生物は抗生物質に対する耐性がますます高まり、死亡者数が増加しています。

新しい抗菌薬の必要性が高まっていますが、開発された新しい抗生物質はほんの一握りです。まず、抗生物質の開発には長い時間がかかり、伝統的に科学者が新しい抗生物質を開発するには約 12 年かかり、臨床候補物質を発見するにはさらに 3 ～ 6 年かかります。一方で、抗生物質の開発による利益の不足により、多くの大手製薬会社が市場から撤退しています。2017 年の抗生物質の開発コストは約 15 億米ドルと推定されていますが、そのような高額なコストに比べ、抗生物質が製薬会社にもたらす収益は、収益だけで見ると 4,600 万米ドルにすぎません。費用 大局的に考えると、お金を取り戻すには約 32 年かかります。

今日、人工知能技術の急速な発展により、抗生物質の研究開発に新たなブレークスルーと道がもたらされました。

2020 年にはすでに、マサチューセッツ工科大学の科学者が深層学習モデルを使用して発見した「ハリシン」抗生物質分子が、前例のない広範囲の抗菌能力を実証しました。人類が人工知能を完全に利用して新しい抗生物質を発見したのはこれが初めてである。研究者らは、ハリシンが世界で最も危険な細菌の一部を除去できると述べており、彼らの研究は生命科学のトップジャーナルであるCellに掲載された。

2023年6月、カナダのマクマスター大学とマサチューセッツ工科大学の研究者が協力し、「アシネトバクター・バウマニを標的とした抗生物質のディープラーニングに基づく発見」と題する研究論文をネイチャー・ケミカル・バイオロジー誌に発表した。研究チームは人工知能アルゴリズムを使用して、重要な薬剤耐性菌 A. バウマニを特異的に殺すことができる新しい抗生物質アバウシンが発見されました。研究チームはまた、この人工知能モデルを使用して、黄色ブドウ球菌や緑膿菌などの他の重要な薬剤耐性菌に対する抗生物質を特定することも計画しています。 (クリックすると詳細な解釈が表示されます: AI はスーパーバグと戦う: マクマスター大学はディープラーニングを使用して新しい抗生物質アバウシンを発見)

2023 年 12 月、MIT の研究者は抗生物質を発見するための深層学習手法を開発しました。グラフ ニューラル ネットワーク Chemprop を使用して、大規模な化学ライブラリから潜在的な抗生物質を特定し、新しいクラスの抗生物質を発見します。重要な薬剤耐性菌 A. Baumannii を特異的に殺すことができます。 (クリックすると詳細な説明が表示されます: 「スーパーバグ」の呪いは解けるかもしれない、MIT はディープラーニングを使用して新しい抗生物質を発見)

上記の研究では薬剤耐性菌 A. Baumannii の例もありますが、生成 AI は使用されていないことに注意してください。従来のAI手法と比較して、この研究の生成 AI モデルは、候補抗生物質分子を直接設計し、広大な化学空間を迅速に探索できます。

国内の学界では、2022年6月に中国科学院微生物研究所の研究者らが「ディープラーニングを用いたヒト腸内微生物叢からの抗菌ペプチドの同定」と題する研究論文を発表した。人工知能を使用して大規模な腸内マイクロバイオーム データセットから抗菌特性を持つペプチドを効率的にマイニングする方法について説明します。研究者らは、検索された4,409の代表的なゲノムの中から2,349の候補AMPをスクリーニングし、遺伝子発現データ、相対的な存在量、および選択された細菌との関連性を通じてさらに241の抗菌ペプチド配列を同定し、最終的な216のペプチドを合成し、そのうち181が抗菌活性を有し、ヒット率を達成した。 83.8% - この発見は、機械学習モデルが新しい抗生物質の発見を効果的に加速できることを強く示しています。

同年、西安交通大学第一付属病院の劉氷教授が超抗菌薬「ドラッグ」の開発に成功この薬剤は微生物のヒストンHUを標的とし、細菌のDNA複製を阻害することで抗菌効果を発揮します。細菌のヒストンHUを標的としたバクテリオファージにコードされた抗菌阻害剤が発見されたのは世界で初めてです。関連する研究は、「バクテリオファージタンパク質 Gp46 はヌクレオイド関連 HU タンパク質の異種間阻害剤である」というタイトルで米国科学アカデミー紀要に掲載されました。

産業面では、国内の主要な抗生物質メーカーには鹿港製薬、華北製薬、ケルン製薬、ハルビン製薬有限公司、三安生物技術などがあり、海外企業にはサノフィ、ノバルティスなどが含まれます。その多くは業務最適化のためにAIを導入することを明らかにしている。

たとえば、Sichuan Biotech は、Shanghai Jinjue Technology Co., Ltd. と戦略的パートナーシップを確立し、AI を活用して合成生物学の研究開発を支援し、生産方法と生産効率を改善するための新製品を共同開発しています。サノフィは、2023年に「人工知能とデータサイエンスのすべて」を発表し、BioMap Biotechと協力して、BioMapの人工知能プラットフォームを使用したバイオ医薬品創薬のための最先端のAIモジュールを共同開発しました。

もちろん、抗生物質分子の発見は、創薬分野における AI 技術の応用における氷山の一角にすぎません。現在、世界中の学者は、人工知能技術を利用して医薬品の研究開発コストを削減し、研究開発時間を短縮し、研究開発の効率を向上させ、新薬の開発を迅速かつ効率的に進めようとしています。

参考文献:
1.https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_20092860
2.https://www.chinagut.cn/articles/ss/a5871d7d61f64fdc9d902e34520654c7
3.https://www.sohu.com/a/374972885_498729
4.https://www.most.gov.cn/gnwkjdt/202206/t20220614_181127.html