世界最大のがんをターゲットに、中国の学者らが乳がん予後スコアリングシステムMIRSを確立
世界保健機関の国際がん研究機関（IARC）が発表した2020年の世界のがん負担に関する最新データによると、2020年には世界の新規乳がん患者数が226万人に急増し、正式に肺がんに代わって世界の患者数となったことが示されている。初めての癌。そのうち、我が国の女性の乳がんの新規罹患数は42万人で、他の種類の女性のがんをはるかに上回って第1位となっています。
乳がんは高い合併症率と高い死亡率により、世界中の女性の健康を深刻に脅かしています。しかし、早期に発見され、ベストプラクティスに従って治療されれば、生存率は大幅に改善されます。米国癌協会によると、1989 年から 2016 年の間に乳癌による死亡率は 40% 減少しました。
近年、人工知能は医療画像、病理学、補助意思決定システムなどで大きな進歩を遂げています。人工知能は、乳がん病理学の分野において、細胞レベルの有糸分裂像の検出、領域レベルの腫瘍という3つの主要な研究方向を形成しています。領域検出およびセグメンテーションなど、免疫組織化学のための定量分析。
腫瘍浸潤免疫細胞 (TIIC) と腫瘍転移は、人体の腫瘍の重要な特徴です。少し前のことですが、ケンタッキー大学、マカオ科学技術大学、マカオ大学、広州医科大学第一付属病院の研究者は、ニューラル ネットワーク モデルを使用して、腫瘍の正確な予後スコアリング システム - MIRS (転移および免疫ゲノム リスク スコア) を確立しました。転移および免疫ゲノムリスクスコア、乳がん患者にほぼ普遍的に適用できる予測ツールが提供され、乳がん集団における治療選択に新たな方向性を提供します。
研究のハイライト:
* 乳がんの予後と治療を予測するためのスコアリング システムである MIRS は、乳がん患者の治療戦略の開発をガイドするために使用できます。
* この研究は、乳がんの予後に対する転移と免疫浸潤の影響を分析しています。
* MIRS は、TNBC サブタイプで最も高い発現レベルを持つ IVL を含む、さまざまな BRCA サブタイプのガイダンスを提供できます。
この記事の責任著者であるXiaohua Douglas Zhangは、米国ケンタッキー大学の生物統計学の教授であり、カーネギーメロン大学で統計学の博士号を取得し、北京大学光華管理学院で経営学のEMBAの学位を取得しています。北京大学で遺伝学の修士号を取得し、北京師範大学で生物学の修士号を取得しました。彼がメルク社で上級主任研究員として 14 年間働いたことも言及する価値があります。
個人ホームページ：
https://cph.uky.edu/directory/xiaohua-zhang
紙を入手してください:
https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.108322
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データセット: 数千の遺伝子から選択された発現差のある遺伝子
この研究ではまず、単一サンプル遺伝子セット解析（ssGSEA）を適用して、TCGA（The Cancer Genome Atlas）データベースから乳がん患者の腫瘍微小環境に関連する45の免疫特徴の濃縮スコアをスクリーニングした。
これらのデータに基づいて、研究ではさらに階層的クラスタリング法を使用して、患者を免疫細胞浸潤が高いグループと免疫細胞浸潤が低いグループに分けました。続いて研究者らは、Wilcoxon 順位和検定を使用して、免疫細胞浸潤が高いグループと低いグループの間で 1,222 個の発現差のある遺伝子 (DEG) を特定しました。
同時に、転移に関連する遺伝子を検出するために、この研究は、以下の患者を対象とした 2 つの GEO (遺伝子発現オムニバス、遺伝子発現総合データベース) コホート GSE10893 (n=18) および GSE3521 (n=75) にも基づいています。乳がん転移とウィルコクソン順位和検定が初発患者間で実施され、2,159 個の発現差のある遺伝子 (DEG) がスクリーニングされました。以前の 1222 個の遺伝子と重複した結果、52 個の重複する遺伝子が含まれていることが判明しました。
これらの52個の重複遺伝子に基づいて、研究者らは患者の全生存期間（OS）に関連する12個の遺伝子をさらにスクリーニングし、これらの12個の遺伝子に対する神経ネットワークフレームワーク予後モデル、すなわちMIRSを確立した。 MIRSスコアに従って、この研究では最終的に患者をMIRS高サブタイプとMIRS低サブタイプに分類し、化学療法または免疫療法の指針としてMIRSスコアを使用しました。
モデル アーキテクチャ: ニューラル ネットワーク モデルは最高の予測パフォーマンスを示します
研究者らは、52個の遺伝子からスクリーニングされた12個の候補遺伝子を、防御遺伝子と危険遺伝子にさらに分類した。防御遺伝子には、発現状態がサンプルの平均よりも高い遺伝子には値「0」が割り当てられ、発現状態が平均よりも低い遺伝子には値「1」が割り当てられます。発現状態がサンプル平均よりも高い値には「1」が割り当てられ、平均よりも低い値には「0」が割り当てられます。
その後、研究者らは TCGA コホート (N = 1100) を 7:3 の比率でトレーニング データとテスト データにランダムに分割し、ニューラル ネットワーク (NN)、統計的回帰 (LR)、ランダム フォレスト (RF)、およびサポート ベクターを使用しました。 machine (SVM) 4 つの機械学習手法を使用して、12 個の候補遺伝子に基づく予後スコアリング システムを確立します。
以下の図に示すように、ROC 曲線分析により、トレーニング セットまたはテスト セットがどのように変化したかに関係なく、ニューラル ネットワーク モデルが最高の予測パフォーマンスを示すことがわかります。
これに基づいて、この研究では、隠れ層を備えた古典的なニューラル ネットワークも使用して、以下に示すような予測モデルを構築し、ネットを定義しました。n1 =W1,1私1 +W2,1私2 +…+W12,1私12 +b1ここで、W は各入力ノードの重み、ij (j = 1,2...12) は遺伝子の「0-1」状態です。
この研究では、出力層で Tensorflow と Keras を使用してニューラル ネットワークを構築し、隠れ層の活性化関数として ReLU を使用し、出力層の「生存」ノードと「死」ノードに適用するために Softmax 関数を使用します。損失関数としてクロスエントロピー誤差を使用し、Adam アルゴリズムを使用して予測遺伝子の重みを最適化します。トレーニングが完了すると、各予後遺伝子の係数は隠れ層の最大重みによって決定されます。
MIRS の実際の計算ケースは次の 2 つです。
研究の結論：MIRS-low サブタイプは転移する可能性が高く、化学療法は MIRS-high サブタイプの方が有益である
この研究では、乳がん患者の免疫ゲノムプロファイルとMIRSの間の相関関係をESTIMATEアルゴリズムを通じてさらに研究しました。その結果、MIRS-low サブタイプは免疫細胞と間質細胞の割合が高いものの、腫瘍純度が低いことが示されました。これは、MIRS-low サブタイプには高レベルの腫瘍浸潤免疫細胞が存在することを示唆しています。
さらに、この研究では、2 つの MIRS サブタイプ間の 17 の免疫関連経路に関する ssGSEA スコアも実行されました。その結果、MIRS-low サブタイプは、MIRS-high サブタイプと比較して、ほぼすべての経路において免疫浸潤レベルが著しく高いことが示されました。
さらに、この研究ではMIRSスコアとがん転移との相関関係も調査した。 MIRS-low サブタイプでは、低酸素症、tgf-β シグナル伝達、血管新生、上皮間葉移行 (EMT) スコアなどの伝達シグナル伝達因子の活性に上方制御の兆候があります (以下の図 F および H)。同時に研究者らは、MIRS-lowサブタイプにおけるマクロファージM1活性の増加（下図D）と血管新生（下図F）を観察しました。これは以前の見解と一致しています。さらに、MIRS は血管新生マーカー遺伝子と負の相関がありました (下の図 G)。
総合すると、免疫浸潤が高い MIRS 低サブタイプは転移しやすい可能性があります。
MIRS-low サブタイプの TME における TIIC の浸潤が高いため、理論的には、MIRS-low サブタイプの患者は免疫チェックポイント遮断 (ICB) 治療に感受性があるはずであり、MIRS は最終的に、MIRS-low サブタイプが免疫チェックポイント遮断 (ICB) 治療に敏感である可能性があることも示しています。 -high サブタイプは、ICB 治療に対してより感受性が高くなります。
および免疫表現型スコア (IPS)
この研究では、MIRSと化学療法の相関関係も分析された。生存分析により、MIRS-高サブタイプの患者は、MIRS-低サブタイプの患者よりも化学療法後の生存率が高いことが示されました。さらに、この研究では、化学療法を受けた高MIRS患者の生存率が、化学療法を受けなかった高MIRS患者の生存率よりも有意に高いことも判明した。これらの結果は次のことを示しています化学療法は、MIRS 高サブタイプにとってより有益である可能性があります。
トリプルネガティブ乳がんのサブタイプ: MIRS により潜在的な予後遺伝子標的が明らかに
乳がんのサブタイプの中でも、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の治療の進歩には依然として多くの課題があり、予後を改善できるバイオマーカーをさらに見つけることが急務となっています。 MIRS-low サブタイプと比較して、MIRS-high サブタイプの生存率は低いため、58 個の遺伝子が MIRS-high サブタイプで有意に高発現しており、TNBC 進行の候補標的遺伝子として使用できます。
次に研究者らは、XGboost、Borota RF、Elastic Net lasso regression (ElasticNet) という 3 つの機械学習アルゴリズムを使用して、最も重要な遺伝子を選択しました。最後に、4 つの遺伝子グループのベン図で 9 つの優勢な遺伝子が見つかりました。生存曲線は、IVL (インボルクリン) の発現レベルがさまざまな乳がんサブタイプの生存結果に影響を与えることを示しています。
腫瘍のサブタイプとの関係
さらに、IVL は TNBC サブタイプで最も高いレベルで発現され、BRCA サブタイプではより低いレベルで発現されます。細胞遊走関連経路マーカーの分析を通じて、高 IVL 群では細胞遊走経路が著しく豊富であったことが、IVL が TNBC サブタイプの予後を調査するための潜在的な標的である可能性を示唆しています。
重要な METASCAPE 経路がある
乳がんの診断と治療はまだ人工知能が弱い段階にある
乳がんの診断と治療の過程において、医師の役割は非常に重要です。しかし、資格のある乳房外科医を養成するには多大な時間と労力がかかります。現在、人工知能の応用により乳がんに対する医療力が向上し、高い乳がんの罹患率と死亡率が減少すると期待されています。
しかし、乳房疾患の診断と治療に関する現在の人工知能研究は、主にマンモグラフィー、超音波、病理画像データの深層学習技術、乳がんの診断と治療の意思決定、病院管理などの分野や分野に集中しています。複数の深層学習モデルを統合するためのトップレベルの設計が不足しています。つまり、リアルタイムの更新、包括的なストレージ、実際の情報の分析、および人工知能による画像読み取りを統合する深層学習モデルが不足しています。診断、個別の治療、リスク予測。
人工知能に関連する技術革新と産業発展を加速するため、我が国は2016年には「健康中国2030」計画要綱の中で、乳房疾患の診断と治療を前進させ、人工知能が大きな成果を上げることを提案した。将来の乳房疾患の診断と治療は大きく進歩します。 「CSCO 乳がんの診断と治療ガイドライン 2021 年」には、次のようにも記載されています。専門家グループは、我が国における人工知能関連の臨床研究の開発と、独立した知的財産権を持つ人工知能システムの開発を奨励しています。
中国では毎年約40万人の新たな乳がん患者が発生しており、このうち70%以上が三線都市と四線都市の患者であり、若年化と都市化の傾向が見られる。近年、地方自治体は女性の乳がん検診への投資を増やし続けており、その恩恵を受ける女性が増えています。また、将来的には人工知能ががんの新たな解決策を模索できることを期待しています。
参考文献: