人体の老化時計を遅らせるために、MIT は Chemprop モデルを使用して、薬効があり安全な細胞老化防止化合物を発見しています。

内容の概要：華やかなセレブから私服を着ている一般人まで、誰もが必ず老化し、見た目の変化や身体機能の低下を経験します。このため、人々は老化を遅らせる秘密のレシピを見つけようとしています。しかし、既存の抗老化薬には必ず副作用が伴います。最近、ディープラーニングの助けを借りて、「Nature Aging」に掲載された研究結果により、効率的で安全な抗老化薬が選別され、私たちが「不死」に一歩近づく可能性があります。

キーワード: 計算モデル 機械学習 老化

著者｜薛蔡

編集者｜山陽

この記事は、HyperAI Super Neural WeChat パブリック プラットフォームで初めて公開されました。~

ジョナサン・スウィフトはかつてこう言いました。誰もが長生きしたいと願っていますが、年をとることを好む人は誰もいません”。しかし、「Nature Medicine」誌に掲載された研究では、34歳、60歳、78歳の3つの時点で、人体の老化関連疾患の遺伝子発現が増加し、人間の「崖老化」につながることが示されました。人体。これはまた、人間の体は私たちが思っているよりも早く、そして早く老化する可能性があります。いつまでも若さを保つ方法が再び話題になっています。

近年、抗老化薬には次のような効果があることが実験で証明されています。生物体内の老化細胞 (Snc) を除去すると、細胞老化によって引き起こされる病態生理学的影響を改善できます。、ネズミの寿命も延びる。しかし、これらの薬にはさまざまな副作用があります、傷の治りが遅くなったり、肺や血管の周囲の細胞が線維化するなど、有効性と安全性を両立するのは難しい。

この目的のために、マサチューセッツ工科大学 (MIT) の Felix Wong らは、深層学習とグラフ ニューラル ネットワークを通じて、数十万の化合物から安全で効果的なアンチエイジング成分が選り分けられます。そしてその有効性と安全性はマウスで検証されました。彼の研究成果は、「ディープニューラルネットワークによる小分子老化細胞の発見」と題して、2023年5月に『Nature Aging』誌に掲載されました。

研究結果は雑誌「Nature Aging」に掲載されました。

用紙のアドレス:

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00415-z

実験概要

研究者らはまず、深層学習の学習データとしていくつかの既存薬の中から老化防止効果のある薬を選別し、その有効性と安全性を測る指標を提案した。続いて、Chemprop モデル (メッセージ伝播グラフ ニューラル ネットワーク モデル) に基づいて、効率的で安全な抗老化薬をスクリーニングしました。。さらなるスクリーニングの後、3 つの化合物が得られ、抗老化特性と生物学的安全性について従来の抗老化薬と比較されました。

データセット 

この研究のデータセットは、ブロード研究所の薬物再利用センターによって収集された 5,819 個の薬物と、ブロード研究所によって収集された 799,140 個の化合物の 2 つの部分で構成されています。

実験プロセス 

この実験には主に 3 つのステップが含まれます。

1. 米国 FDA によって承認され、臨床試験が行われている 2,352 の薬剤の中から、抗老化効果のある薬剤がモデルのトレーニング セットとして選別されました。

2. Chemprop モデルを通じて抗老化薬をスクリーニングする。

3. 選択した 3 つの代表的な化合物を従来の抗老化薬 ABT-737 と比較し、その抗老化特性と生物学的安全性を検証します。

審査の流れ 

抗老化薬は次の 3 つの指標を満たす必要があります。

1. 薬物治療後の正常細胞の相対活性は >0.7

2. 老化細胞の相対活性は <0.5 です。

3. 正常細胞に対する老化細胞の活性比は <0.7

これら 3 つの基準に基づいて、研究者らはまず、FDA によって承認され、Chemprop モデルのトレーニング セットとして臨床試験中の薬剤の中から、抗老化特性を持つ 45 種類の薬剤をスクリーニングしました。

Chemprop モデルは非常に高い薬剤選択性を示し、適合率-再現率曲線 (PR 曲線) 下面積 (AUC) は 0.24 で、ランダム モデル (0.019) と比較して大幅に改善され、ランダム フォレスト モデル (0.15) と比較しても改善されています。

図 1: Chemprop モデルのトレーニングにおける PR 曲線

青い線は Chemprop モデルの結果、黒い線は手動スクリーニングの結果です。

95% 信頼区間: 0.138-0.339

Chemprop モデルの優れたパフォーマンスを考慮して、研究者らは Chemprop を使用してデータセット内の化合物をスクリーニングしました。ブロード研究所の薬物再利用センターに含まれる薬物の中には、0.1 を超える予測は 284 件あります。 Broad Institute に含まれる化合物の中には、予測値 (PS) が 0.4 より高い化合物は 2,537 種類あり、予測値が非常に低い薬剤は 3,838 種類あります。老化防止効果のない薬です。

図 2: Chemprop のアンチエイジング化合物のスクリーニング結果

緑色: 抗老化特性を持つ可能性のある広域薬物再利用センターの薬物 (PS>0.1)。

黒: Broad Institute に含まれる、老化防止特性 (PS>0.4) を持つ可能性のある化合物。

黄色: 老化防止特性があることが後に証明された化合物。

紫: 老化防止特性がないと予測される化合物。

赤: トレーニング データ内の老化防止特性を持つ化合物。

青: トレーニング データに老化防止特性がない化合物。

研究チームは、化学構造と薬物動態学的特性に基づいて、これらの化合物をさらにスクリーニングしました。まず、薬物動態に悪影響を与えるパンスクリーン干渉化合物 (PAINS) と化学物質が除去されます。続いて、既知の抗老化薬と構造的に区別するために、Tanimoto 類似性が 0.5 未満の 216 個の化合物を選択しました。同時に、抗老化作用を持たない50種類の薬物もネガティブコントロールとして選択した。最後に、研究者らはこれら 266 種類の化合物の老化防止特性を化学的手段によって検証しました。

スコアの高い 216 種類の化合物のうち、25 種類が実験で老化防止特性を示しました。 Chemprop モデルの陽性予測率は 11.6% であり、手動スクリーニングの 1.9% よりも高くなります。ただし、50 種類のネガティブ コントロール化合物にはいずれも老化防止特性はなく、Chemprop モデルがネガティブ予測において優れた性能を発揮することが示されています。

図 3: Chemprop の予測精度

比較検証 

標的化合物を入手した後、研究者らはそれを既存の抗老化薬と比較した。まず、エトポシド処理したヒト肺線維芽細胞（IMR-90）を用いて老化細胞モデルを構築した。次に、細胞をスクリーニングされた BRD-K20733377、BRD-K56819078、および BRD-K44839765 で処理し、従来の ABT-737 薬剤と比較しました。

結果からわかることは、グラフ ニューラル ネットワークによってスクリーニングされた化合物は、正常細胞の増殖に影響を与えることなく老化細胞に対して良好な除去効果を示し、強い選択性を持っています。逆に、ABT-737 は老化細胞を除去しますが、一部の正常細胞も殺します。これには強い副作用があります。

図 4: スクリーニングされた化合物と従来の薬剤の有効性の比較

灰色: 対照グループの正常細胞。

青: エトポシド処理後に得られた老化細胞。

その後、研究者らは継代初期および継代後期のIMR-90細胞を使用して複製老化実験を実施し、同様の結果を得た。さらに、彼らはこれらの薬物の生物学的毒性をテストするために溶血実験を実施しました。結果は次のようになります。通常の投与量の10倍（100μM）に達しても、血液中に赤血球の死により放出されるヘモグロビンはほとんど検出されず、生物学的安全性が証明されています。

図 5: スクリーニングされた化合物と伝統的な薬物の溶血実験

細胞破壊剤 Triton X-100 を対照群として使用しました

上記の結果に基づいて、研究者らは最も強い細胞選択性を持つ BRD-K56819078 を使用して C57BL/6J マウスの in vivo 実験を実施しました。薬物注射の 14 日後、マウスから腎臓細胞を採取しました。老化関連β-ガラクトシダーゼ（SA-β-gal）の含有量と関連mRNAの発現を観察した。

図 6: マウス腎臓細胞の老化指標

灰色は対照グループ、赤は実験グループ

a：SA-β-gal含有量。

b: 老化関連mRNAの発現量

結果は、SA-β-gal の含有量と mRNA 発現が下方制御されていることを示し、BRD-K56819078 がマウスの老化細胞を効果的に除去したことを示しました。ケムプロップモデルは、何層ものスクリーニングを経て、最終的に効果的で安全な老化防止薬を入手しました。

Chemprop モデル: 医薬品開発の優れた支援者

Chemprop モデルは、グラフ ニューラル ネットワーク (GNN) に基づく深層学習モデルです。これは 5 層、1,600 の隠れ次元を持ち、通常の GNN モデルよりも複雑です。

Chemprop では、次の特性に基づいて各原子と化学結合の固有ベクトルが生成されます。

1. 原子の数、原子あたりの結合の数、形式電荷、キラリティー、水素原子との結合の数、ハイブリッド形成、芳香族性、原子量などの原子の特性。

2. 結合の種類（単結合、二重結合、三重結合、芳香環など）、共役、環を形成しているかどうか、立体的な特徴などの化学結合の特徴。

図 7: Chemprop の主なフレームワーク

Chemprop モデルは、メッセージ伝播畳み込みニューラル ネットワークを利用して、化合物の特性を分析します。隣接する結合のメッセージを蓄積し、結合の合計と比較し、最後に非線形活性化関数を備えた単一のニューラル ネットワーク層で処理することにより、化学結合のメッセージが得られます。一定回数のメッセージ転送の後、分子全体のメッセージが蓄積され、この分子を表すメッセージ値が取得されます。この値をフィードフォワード ニューラル ネットワークに入力すると、Chemprop モデルは化合物の活性に関連する予測値を出力します。

現在、Chemprop モデルは、化合物の薬物活性を予測し、新薬をスクリーニングして開発するために広く使用されています。

2020年、MITはChempropを使用して、1億700万以上の分子から既存の抗生物質とは異なる構造を持つ8種類の抗菌薬をスクリーニングし、マウスにおいて広域スペクトルの抗菌活性を示す薬剤分子であるハリシンを発見した。 2022年、首都医科大学の研究チームはChempropを使用してカテプシンL阻害剤の可能性をスクリーニングし、新型コロナウイルスを殺すための新たな標的を提供した。

参考リンク:

[1]https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-3zcfl

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9110316/

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