医薬品 3D 印刷の新たな進歩: サンディエゴ大学は機械学習を使用して、インクジェット印刷バイオインクを 97.22% の精度でスクリーニングします。

内容の概要:医薬品インクジェット印刷は、医薬品を製造するための非常に柔軟でインテリジェントな方法です。関連するレポート統計によると、この分野の市場規模は近い将来に指数関数的な成長を示すと予想されています。これまで、適切なバイオインクをスクリーニングする方法は時間と労力がかかり、医薬品インクジェット印刷の分野における大きな課題の 1 つとなっていました。この問題を解決するために、次の研究結果が International Journal of Pharmaceutics に発表されました。

キーワード:インクジェットプリント 3Dプリント ランダムフォレスト   

この記事は、HyperAI Super Neural WeChat パブリック プラットフォームで初めて公開されました~

新華社が2022年に発表した報告書によると、医薬品の研究開発サイクルは通常10～15年で、設備投資は約10億～20億ドルで、特にその技術進歩と反復は非常に遅い。製薬分野における成熟した剤形。固形製剤を例に挙げると、100 年以上にわたって破壊的な技術は存在しませんでした。その製造と販売は依然として、医薬品有効成分の安定性、放出動態、生物学的利用能などの重要な障害に直面しています。

従来の製薬方法は単一製剤の大規模生産には適していますが、初期の臨床試験では通常、患者への最良かつ最も安全な投与量を決定するために薬剤の用量漸増研究が実行されます。そのため、実験薬の小規模なバッチの場合は、従来の製薬方法が適しています。ふさわしくありません。

3D プリントは柔軟性が高く、その製造プロセスはデジタルで継続的です。医薬品の設計、製造、および使用において、上記の障害はある程度まで軽減または克服することができます。

中でも、医薬品インクジェット印刷は、印刷をデジタルで制御できるだけでなく、投与量の制御や自由な設計という利点もあり、個別化された医薬品送達の可能性をもたらします。医薬品インクジェット印刷、インクの特性と印刷効果の最適化は、常に研究の焦点となってきました。以前、研究者はインクの印刷適性を予測するために Onezorg 数値を使用していましたが、この従来の予測方法は不正確であることがよくありました。

最近、サンティアゴ・デ・コンポステーラ大学のパオラ・カルー・センラ氏やユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのジュン・ジエ・オング氏などの研究者が、生物学的疾患の印刷可能性を予測するための機械学習モデルの応用を開拓し、予測率の向上に成功しました。この研究は、「機械学習を使用した医薬品インクジェット印刷の結果の予測」というタイトルで、International Journal of Pharmaceutics: X に掲載されました。

図1：研究結果は「International Journal of Pharmaceutics: X」に掲載されました

用紙のアドレス:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590156723000257

実験概要

オーネゾルゲ数は、粘性力、慣性力、表面張力の関係を測定するために流体力学で使用される無次元数です。主にインクの印刷適性を予測するために使用されます。印刷可能な配合では、0.1 < Ohnesorge < 1、つまり 1 < Z < 10 (Z 値は Ohnesorge の逆数) の場合、インクは一般に印刷可能とみなされます。ただし、Z > 10 でインクを印刷できる例外は数多くあります。

  図 2: 印刷可能なレシピ Z と Ohnesorge のヒストグラムと箱ひげ図

図 1 に示すように、この研究での印刷可能なインク配合の Z 値の範囲は 1 ～ 62.2 であり、Z 値が 10 を超えるインク配合のグループが 68 ありました。このことからわかることは、Z 値のみに基づいて印刷適性を予測することは正確ではありません。印刷適性の予測の精度を向上させるために、研究者らは機械学習モデルを使用し、いくつかの異なるモデルのパフォーマンスを比較しました。 

実験プロセス

データセット 

この研究データ セットには、Google Scholar、PubMed、Web of Science、PubChem、Handbook of Pharmaceutical Excipients (9th ed.) から収集された、2000 年 5 月から 2022 年 2 月までに出版された 75 件の英語文献の研究結果が含まれています。また、2 つの内部レシピ情報も追加されています。 。ファイナル、データセットには 687 のレシピがあります。その中には、印刷可能な数式が 636 個あり、総数式の 92.6% を占め、印刷不可能な数式が 51 個あり、7.4% を占めています。

データセットには、インクジェット印刷プロセスに関連するパラメータ情報が含まれています。以下の図に特定の変数を示します。

表 1: 印刷時の変数

モデル開発 

この研究では、研究者らは、人工ニューラル ネットワーク (ANN)、サポート ベクター マシン (SVM)、およびランダム フォレスト (RF) の 3 つの機械学習モデルを開発し、それらのコーエンのカッパ係数 (コーエンのカッパ係数 (カッパ)、決定係数 (R²)) を計算しました。および平均絶対誤差 (平均絶対偏差 (MAE))、比較によって最良の予測モデルが得られます。同時に実験中に、研究者らはモデル、機能セット、ハイパーパラメータ間の組み合わせ関係も調査しました。

* カッパ: カッパは、一貫性をテストするために使用される指標であり、モデルの予測結果が実際の分類と一致しているかどうかを検出するためにも使用できます。値の範囲は -1 ～ 1 で、通常は 0 より大きくなります。ここで、1 は完全な一致を表し、0 はランダムな一致を表し、-1 は完全な不一致を表します。 

* R²:  決定係数は、決定係数および決定係数とも呼ばれ、合計偏差の二乗和の分解に基づいており、観測データに対する回帰式の適合度の尺度です。決定係数が大きいほど、観測データへの適合性は高くなります。逆に、決定係数が小さいほど、適合性は悪くなります。

* 前：  平均絶対誤差は平均絶対分散としても知られ、予測値と観測値の間の平均絶対誤差を表すため、実際の予測誤差のサイズを正確に反映できます。値の範囲は [0,+∞)、予測値が真の値と完全に一致する場合、それは 0 に等しく、値が大きいほど誤差が大きくなります。

ハイパーパラメータ調整 

印刷可能なインクは、噴射可能である一方で、サテライト液滴を生成する場合もあります。サテライト液滴は、印刷の不正確さにつながる可能性があり、インク品質の重要な指標となる形状です。同時に、インク中の薬剤が不足すると印刷された薬剤の治療効果が得られないため、インク中の薬剤の含有量も品質を評価する重要な指標となります。したがって、この研究では、インクの印刷適性を予測することに加えて、モデルを使用して印刷可能なインクの品質とインク内の薬物の投与量も予測しました。

これら 2 つの異なる側面を予測する実験では、研究開発担当者はモデルのハイパーパラメータを最適化し、このうち、初期状態のモデルのデフォルトのハイパーパラメータは以下のとおりです。

表 2: モデルのデフォルトのハイパーパラメータ

ハイパーパラメータは、機械学習アルゴリズムで手動で設定する必要があるいくつかのパラメータです。通常、ハイパーパラメータの値は、モデルのパフォーマンスと汎化能力に大きな影響を与えます。ハイパーパラメータ チューニング (またはハイパーパラメータ最適化) は、特定の方法を通じて最適なパラメータの組み合わせを自動的に見つけるプロセスです。研究者らはまず各モデルの可能な値のセットを事前定義し、次にトレーニング セットに対して 5 分割相互検証グリッド検索を実行して最適なハイパーパラメータ値を決定し、最後に最適化された機械学習モデルをテスト セットに適用しました。 。

実験結果 

インクの印刷適性を予測するという点では、RF モデルが最適な予測モデルです。研究者らは、最適化された RF モデルの精度は 97.22%、カッパ係数は 0.854 であると指摘しました。これは、このモデルが印刷適性の予測において非常に正確で信頼性が高いことを示しています。

インク品質の予測、つまり印刷可能なインクがサテライト液滴を生成するかどうかの予測に関して、最良の予測モデルは ANN モデルです。研究者らは、最適化された ANN モデルの精度は 97.14%、カッパ係数は 0.74 であると指摘しました。ここで彼らはまた、カッパ係数は偶然正しい予測が得られる可能性を考慮しているため、データセット (データセットの大部分は印刷可能な数式であり、ごく一部の印刷不可能な数式) は比較的不均衡になることを強調しました。しかし、それでも、モデルは次のスコアと精度を取得し、予測が信頼できることを示しています。

製薬用インクジェット印刷では、薬剤の投与量を予測するための最適な予測モデルは RF モデルです。ここで研究者らは、事前定義されたハイパーパラメータとマテリアル名によってグループ化された機能セットが使用される場合、RF モデルのパフォーマンスが最も優れていました。残存データセットの最小しきい値を削除すると、最良の予測モデルは ANN モデルです。下の図は、2 つのモデルをトレーニングするためのさまざまなデータセットを示しています。

図 3 に示すように、2 つのデータ セットで測定された薬物用量の分布は似ていますが、RF モデルのトレーニングに使用されるデータ セットの方が大きく、薬物用量が 2.5 ～ 5.0 mg のデータの割合が比較的高くなります (薬剤スプレー インク印刷で使用される典型的な薬剤投与量範囲）。したがって、ANN モデルのパフォーマンスは RF モデルよりわずかに優れていますが、最適化には RF モデルの方が適しています。最適化された RF モデルの R2 は 0.800、MAE は 0.291 で、±0.291 mg 以内の誤差で薬剤投与量を予測できることを示しています。

図 3: RF モデルと ANN モデルをトレーニングするためのデータセット内の測定された薬物投与量のプロット

総括する、機械学習モデルは、印刷可能なインクの印刷適性、印刷品質、薬剤の投与量を予測できます。その中で、アルゴリズムと特徴セットが異なると、予測結果に異なる影響を与える可能性があります。

医薬品 3D プリンティング: 業界をデジタル化に向けて推進

3D プリンティングにより、医薬品開発の初期段階で柔軟性が高まり、いくつかのパラメーターを調整することで、医薬品の形状、サイズ、投与量、放出などをより簡単に変更できます。臨床試験の進行を加速し、新薬の市場投入サイクルを短縮します。同時に、患者に合わせて正確な投与量を調整することで、個別化された医療を提供することもできます。

2015 年 7 月、アメリカの製薬会社 Aprecia は、てんかん治療用に 3D プリンティング技術を使用して製造された処方薬 SPRITAM (レベチラセタム) 瞬間溶解錠剤を発売しました。これは、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された世界初の 3D プリント医薬品です。これは医薬品の 3D プリントが現実になったことを示しており、3D プリント医薬品に関する研究の波も引き起こしました。それ以来、Aprecia は自社の利点に基づいて製剤技術プラットフォーム企業への変革に成功し、パデュー大学薬学部などの科学研究機関や大手多国籍製薬会社と積極的に協力して新薬の研究開発を推進してきました。

国を見てみると、Nanjing Triassic Pharmaceuticals は 2015 年に設立され、中国の 3D プリンティング医薬品分野のリーダーです。Triassic Medicine は、アメリカの製薬業界の専門家であり教育者でもある Cheng Senping 博士と Xiaoling Li 教授によって共同設立され、設立以来、MED テクノロジーの先駆者となり、医薬品の剤形設計、デジタル製品開発に至るあらゆる開発に成功してきました。スマートファーマシューティカルチェーンの独自の 3D プリント技術プラットフォームは、T19 (関節リウマチを対象とする)、T20 (非弁膜症性心房細動などの患者における脳卒中および全身性塞栓症のリスクを軽減する)、T21 (治療薬) の 3 つの 3D プリント医薬品を開発しました。潰瘍性大腸炎の治療薬）は、米国 FDA によって臨床試験が承認され、臨床段階に入っています。

医薬品 3D プリンティングがデジタル医薬品の基礎を築いたことは間違いなく、その市場には長期にわたる巨大な需要と有望な見通しがあります。 Grandview Researchが発表したレポートによると、世界の医薬品 3D プリンティング市場は近い将来急激な成長を示す可能性があり、2030 年までに世界の医薬品 3D プリンティング市場は 2 億 6,974 万米ドルに達すると予想されています。高齢化の進行により、個別化された医療の可能性が大きく広がったことは間違いありません。近い将来、医薬品の 3D プリンティングがバイオ医薬品のビジネス環境を変えると考えられています。

参考リンク:

[1]http://www.news.cn/mrdx/2022-09/13/c_1310662292.htm

[2]https://www.pudong.gov.cn/019010005/20221026/741820.html

この記事は、HyperAI Super Neural WeChat パブリック プラットフォームで初めて公開されました~