Chai-2：マルチモーダルAIモデルが新規抗体設計で16%のヒット率を達成

Chai Discovery Team、AIモデル「Chai-2」で新規抗体設計の成功を報告 2023年、Chai Discovery Teamは「Chai-2」というマルチモーダルAIプラットフォームを発表しました。このAIモデルは、既知のバインダーがない新たな分子ターゲットに対しても、20以上の候補を生成せずに機能する抗体やプロテインバインダーを迅速に設計できることが特徴です。 計算薬理学における大突破 Chai-2は、ゼロショット設定で機能バインダーを設計します。これは、大規模スクリーニングではなく、単一の24ウェルプレートで動作するため、以前の方法よりも100倍以上の性能を示しています。52の新しいターゲットに対して試験を行い、それぞれ20以下の候補で16%のヒット率を達成しました。設計から実験室での検証までわずか2週間という時間内で、50%のターゲットにバインダーを見つけることに成功しました。 高精度な生成と予測 Chai-2は、全ての原子を考慮した生成設計モジュールと、前モデル「Chai-1」の2倍の精度で抗体-抗原複合体の構造を予測する折りたたみモデルを統合しています。このAIは、既存のバインダーの情報なしで抗体モダリティ（scFv、VHHなど）のシーケンスを生成できます。 実質的かつ多様な成果 Chai-2は、既知の抗体構造やシーケンスとの類似性のないさまざまなタンパク質量に対して試験されました。生物層干渉計測（BLI）を用いて結合をテストした結果、多くのバインダーがピコモーラーからナノモーラー範囲の解離定数（KD）を示し、高親和性を持つことが確認されました。さらに、TNFαのような難易度の高いターゲットに対しても効果を発揮しました。 新規性、多様性、特異性 Chai-2が生成したバインダーは、構造的にもシーケンスの面でも既知の抗体とは異なる特徴を持っています。構造分析では、新規性と多様性が示され、オフターゲット結合は低いレベルにとどまりました。臨床使用的抗体と同様のポリリアクティブプロフィールも確認されています。 柔軟性とカスタマイズ Chai-2は、全般的なバインダーや特定の要件に対するカスタマイズ可能な設計が可能です。クロスリアクティビティのケーススタディでは、一つのプロテインに対して人間とサルの両方の変異体にナノモーラー範囲のKDを持つ抗体を設計することができ、プレクリニカル研究や治療薬開発での有用性を示しました。 薬物開発への影響 Chai-2は、従来のバイオロジクス発見の時間軸を数ヶ月から数週間に大幅に短縮し、実験室で検証されたリード化合物を短期間で提供します。高成功率、設計の新規性、模块化提示の組み合わせにより、治療薬発見ワークフローの范式転換が実現しました。 このフレームワークは、抗体にとどまらずミニプロテイン、マクロサイクル、酵素、さらには小分子へと拡張される可能性があります。これにより、計算主導のデザインパラダイムへの道が開かれ、今後の方向性としてビスペシフィック抗体（bispecifics）、抗体ドラッグコンジュゲート（ADCs）、物理化学的な特性最適化（粘性、凝集など）への展開が見込まれています。 今後、AIを用いた分子設計の分野が成熟していくことで、Chai-2は生成モデルによる実世界での薬物開発において新たな基準を設けるでしょう。 詳細レポートをご覧ください。この研究の全信用はプロジェクトに関わった研究者たちに帰属します。Chai Discovery Teamの最新情報を追うために、Twitter、YouTube、Spotify をフォローし、10万以上のML subredditに参加したり、ニュースレターを購読することをお勧めします。