La chercheuse lauréate du prix Nobel, Jennifer Doudna, et son équipe publient ce 16 juillet dans la revue Science les résultats d’une avancée majeure en biotechnologie : la conception d’un nouvel outil d’édition génétique entièrement généré par intelligence artificielle, baptisé SynTnpB. Cette protéine, issue de la famille TnpB, démontre une efficacité supérieure à ses homologues naturels dans les cellules animales et végétales. Alors que le système CRISPR-Cas9 domine le domaine, sa longue séquence génétique complique son emballage dans les vecteurs viraux utilisés en thérapie génique. La famille TnpB, considérée comme l’ancêtre évolutif de Cas9, offre une alternative compacte, mais souffre historiquement d’une faible activité catalytique. L’équipe de Doudna a combattu ce frein en s’appuyant sur le modèle de repliement inverse ESM-IF1. Plutôt que de copier la nature, les chercheurs ont imposé des contraintes évolutives à l’IA pour lui permettre d’explorer de nouvelles séquences compatibles avec la structure tridimensionnelle de la protéine. Une approche modulaire, couplant la reconnaissance de l’ADN et la catalyse, a permis de générer près de deux mille variantes, dont certaines surpassent nettement les performances du TnpB sauvage. Les tests biologiques confirment ces résultats. Dans des cellules humaines et le modèle végétal Arabidopsis thaliana, les variantes v1 et v5 atteignent des taux d’édition respectivement de 46 et 50 %, contre 28 % pour le naturel. L’analyse par cryo-microscopie électronique de la variante v7 révèle que l’IA a spontanément optimisé les interfaces de liaison avec l’ARN et l’ADN. L’algorithme, bien qu’entraîné sans données génomiques spécifiques, a appris à reproduire les mouvements conformationnels essentiels à la coupure précise du brin d’ADN. Au-delà des performances accrues, la taille réduite du SynTnpB en fait un candidat idéal pour la thérapie génique in vivo. Ses 1,2 kilobases se logent aisément dans les vecteurs à adénovirus associé, là où le Cas9 classique atteint souvent les limites de capacité de transport. Cette réussite démontre que l’IA peut désormais concevoir de véritables enzymes complexes, et non de simples variations de séquences existantes. Elle ouvre également la voie à l’exploration rationnelle de nouveaux mécanismes de reconnaissance moléculaire. Pour Jennifer Doudna, cette fusion entre biologie synthétique et apprentissage profond consolide la transition du laboratoire vers les essais cliniques, permettant d’envisager des thérapies plus précises, plus sûres et plus accessibles.