Une équipe de chercheurs de l’Université Northeastern, menée par les professeurs de chimie et biologie chimique Mary Jo Ondrechen et Penny Beuning, a déchiffré des mécanismes biochimiques sous-jacents à la déficience de l’ornithine transcarbamylase (OTC), une maladie génétique rare et potentiellement mortelle. Cette affection empêche le corps d’éliminer efficacement l’ammoniac, un déchet toxique issu du métabolisme des protéines. L’accumulation d’ammoniac peut entraîner des dommages cérébraux, hépatiques ou même la mort. Le gène OTC code pour une enzyme essentielle dans le cycle de l’urée, qui transforme l’azote en urée pour une excrétion urinaire. Des mutations dans ce gène perturbent cette fonction, provoquant la maladie. Les chercheurs ont combiné un outil d’apprentissage automatique original, appelé POOL (Partial Order Optimum Likelihood), avec des expériences biochimiques en laboratoire pour analyser des dizaines de mutations du gène OTC. POOL permet de prédire l’impact des mutations sur la fonction protéique, même en l’absence de données complètes. Cette méthode s’est révélée extrêmement précise : elle a correctement identifié 17 des 18 mutations associées à la maladie comme altérant la fonction de l’enzyme. Une découverte surprenante a été faite : certaines mutations, bien qu’ayant un effet normal en milieu test-tube, entraînaient une perte de fonction dans des cellules vivantes, soulignant l’importance du contexte biologique. Le groupe a également développé une mesure appelée μ4, qui évalue l’interaction des acides aminés chargés avec leur environnement. Cette caractéristique est cruciale pour la catalyse enzymatique. L’analyse combinée de POOL et de μ4 a permis de distinguer les mutations directement délétères de celles qui agissent par d’autres mécanismes, comme la déstabilisation de la protéine ou des interactions altérées avec d’autres composants du métabolisme. Actuellement, le traitement de la déficience OTC repose sur un régime pauvre en protéines, des médicaments pour éliminer l’azote excédentaire et, dans les cas graves, une greffe de foie. Cependant, cette recherche ouvre la voie à des traitements personnalisés. En comprenant précisément comment chaque mutation affecte l’enzyme, il devient envisageable de concevoir des molécules thérapeutiques capables de restaurer ou de compenser la fonction altérée. Les chercheurs soulignent que la prochaine étape consiste à expliquer pourquoi certaines mutations, qui ne perturbent pas directement la catalyse, causent tout de même la maladie. Les facteurs en jeu pourraient inclure la stabilité de la protéine, sa quantité produite par la cellule ou ses interactions au sein de la voie métabolique. Cette recherche, menée grâce à l’engagement de doctorants, représente une avancée significative dans la compréhension des maladies métaboliques rares. Les résultats, publiés dans ACS Chemical Biology, montrent que les outils d’apprentissage automatique peuvent compléter les approches bioinformatiques traditionnelles, offrant un potentiel important pour le diagnostic et le développement de thérapies ciblées.