Des chercheurs du Centre national chinois de bio-informatique, affilié à l'Académie des sciences chinoise, ont développé un cadre d'intelligence artificielle permettant de prédire avec une grande précision l'épissage de l'ARN et l'utilisation des isoformes. Dirigée par le professeur Gao Yuan, l'équipe a publié ses résultats le 19 mai dans la revue Nature Computational Science. Ce travail répond à un défi majeur de la biologie moléculaire : alors qu'un seul gène peut produire de multiples variantes d'ARN grâce au processus d'épissage alternatif, il est difficile de prévoir comment ces variations s'exercent dans différents tissus, types cellulaires ou états pathologiques. L'épissage consiste à joindre des segments codants (exons) d'un ARN précurseur après avoir retiré les régions non codantes (introns). Ce mécanisme enrichit considérablement la complexité du transcriptome humain et permet à une cellule de générer des protéines aux fonctions distinctes. Toutefois, l'utilisation des isoformes résulte d'une régulation complexe impliquant des éléments régulateurs, des protéines de liaison à l'ARN et l'environnement cellulaire. Les dysrégulations de ce processus sont étroitement liées à de graves maladies, notamment le cancer. Pour surmonter les limites des approches traditionnelles, les chercheurs ont conçu HELIX, un modèle de « Long Short-Term Memory » (LSTM) hiérarchique et explicable. Cette architecture à deux niveaux intègre d'abord les informations de la séquence d'ADN avec les profils d'expression de 1 499 protéines de liaison à l'ARN spécifiques à un tissu. Ensuite, les réseaux LSTM identifient les dépendances complexes et les relations compétitives entre les nombreux sites d'épissage. Entraîné et optimisé sur de vastes ensembles de données de séquençage d'ARN couvrant 30 tissus humains distincts, HELIX surpasse les méthodes actuelles en termes de précision pour prédire la force d'épissage et l'utilisation globale des isoformes. Dans le contexte de la recherche sur les maladies, HELIX a démontré sa capacité à décrypter les anomalies d'épissage. Une application sur de larges cohortes de cancers colorectaux a permis d'identifier une dysrégulation généralisée et des usages anormaux d'isoformes dans les cellules tumorales. Ces altérations sont fortement corrélées aux mutations génomiques, à la dysrégulation des protéines de liaison à l'ARN et aux profils cliniques des patients. Ces découvertes suggèrent que les anomalies d'épissage pourraient servir de signatures moléculaires cruciales pour comprendre la progression tumorale et mieux stratifier les patients. S'appuyant sur ces avancées, l'équipe a également développé scHELIX, une extension conçue pour les données de séquençage d'ARN à l'échelle cellulaire unique. Cet outil permet une analyse à haute résolution de l'utilisation des isoformes dans différents types cellulaires et sous-populations tumorales, offrant une vision affinée de l'hétérogénéité intratumorale. Les résultats révèlent des schémas distincts d'épissage et d'isoformes parmi les sous-clones tumoraux, fournissant de nouvelles pistes pour la recherche sur l'évolution tumorale et la découverte de cibles thérapeutiques. En somme, HELIX et sa variante scHELIX constituent une boîte à outils robuste basée sur l'IA pour comprendre la régulation de l'épissage et la dynamique des transcriptomes dans des conditions biologiques complexes. Ce travail approfondit non seulement la compréhension des mécanismes d'épissage spécifiques à un tissu et liés à la maladie, mais offre également des outils computationnels et un soutien théorique essentiels pour le sous-typage du cancer, l'annotation des variants pathogènes et le développement de la médecine de précision.