La tuberculose, causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis, reste la première infection mondialement létale, avec 1,23 million de décès enregistrés en 2024 selon l'Organisation mondiale de la Santé. Sa paroi externe, nommée mycomembrane, constitue une barrière lipidique extrêmement résistante qui bloque la plupart des antibiotiques. Contourner ce verrou biologique est essentiel pour développer de nouveaux traitements. Dirigée par Sloan Siegrist et Anna Green à l'Université du Massachusetts à Amherst, en collaboration avec Marcos Pires à l'Université de Virginie, une équipe de recherche a publié dans Nature Microbiology une méthode accélérant considérablement la découverte de molécules anti-tuberculeuses. Le protocole s'appuie sur deux technologies couplées. La première, baptisée PAC-MAN, permet de tester en parallèle le passage de milliers de composés à travers la mycomembrane, remplaçant les criblages unitaires traditionnels par une mesure haute fréquence. Pour exploiter les données générées, les chercheurs ont développé MycoPermeNet, un modèle d'apprentissage automatique. Développé par l'équipe d'Anna Green, cette intelligence artificielle est entraînée sur les résultats PAC-MAN. Elle analyse la structure chimique des molécules pour prédire leur perméabilité à travers la barrière bactérienne, tout en identifiant les propriétés physiques et les motifs structuraux qui favorisent leur pénétration. Contrairement aux approches traditionnelles, ce réseau de neurones ne se limite pas à un seul paramètre comme le poids moléculaire, mais intègre la complexité topologique des petites molécules. L'association de ces outils a permis de caractériser précisément les attributs favorisant le franchissement de la membrane. Les chercheurs ont également établi une corrélation directe entre ces caractéristiques de perméabilité et la capacité des composés à tuer la bactérie. Cette découverte transforme le criblage de médicaments d'un processus empirique en une démarche prédictive, ciblant directement les molécules susceptibles d'être à la fois pénétrantes et efficaces. En combinant expérimentation à haut débit et modélisation computationnelle, cette approche offre une stratégie robuste pour surmonter la résistance naturelle de la tuberculose. Elle devrait significativement accélérer le développement de nouvelles thérapies et réduire l'impact sanitaire de cette infection, en passant d'une recherche aléatoire à une ingénierie ciblée des composés antibactériens.