Des chercheurs de l'Institut Broad ont démontré que l'association de la conception de protéines par intelligence artificielle et de l'évolution en laboratoire offre des résultats nettement supérieurs à l'utilisation de protéines naturelles. Publiée dans la revue Nature, cette étude prouve que commencer le processus d'évolution avec des protéines préalablement stabilisées par l'IA permet d'obtenir des enzymes plus performantes et plus robustes. Cette approche pourrait transformer durablement l'ingénierie protéique à des fins médicales et industrielles. L'équipe, dirigée par David Liu, chercheur principal à l'Institut Broad et à Harvard, ainsi que par l'étudiant Nick Krasnow, a testé cette méthode en reprogrammant des protéases issues du neurotoxine botulique, connues pour leur action dans le Botox. Grâce au modèle IA ProteinMPNN, développé par les laboratoires de David Baker, les scientifiques ont modifié la séquence d'acides aminés de ces enzymes pour renforcer leur stabilité structurelle sans altérer leur forme tridimensionnelle. Ils ont ensuite appliqué la technique PACE, développée précédemment par le laboratoire de Liu, pour forcer l'évolution dirigée de ces protéines modifiées vers une nouvelle fonction : couper une protéine spécifique appelée ataxine-2, impliquée dans l'agrégation neuronale des maladies neurodégénératives. Les résultats ont été concluants : les protéines issues du point de départ IA se sont révélées 79 fois plus efficaces pour cibler l'ataxine-2 que leurs homologues évoluant à partir de versions naturelles. Cette supériorité s'est confirmée systématiquement lors de tests sur d'autres protéases et cibles. Les chercheurs expliquent ce succès par un principe fondamental de l'évolution biologique : lorsqu'une protéine acquiert une nouvelle fonction, elle perd souvent en stabilité structurelle. En commençant avec une version déjà stabilisée par l'IA, les scientifiques offrent une marge de stabilité suffisante pour accepter davantage de mutations sans compromettre l'intégrité de l'enzyme. Cette plasticité permet à l'évolution en laboratoire d'explorer un éventail plus large de modifications fonctionnelles. L'étude souligne également que ni l'IA ni l'évolution en laboratoire ne peuvent, à elles seules, atteindre ce niveau d'optimisation ; leur combinaison est essentielle. Cette méthode hybride ouvre la voie à de nouvelles applications biotechnologiques. Les chercheurs prévoient de l'adapter à d'autres familles de protéines, telles que les transcriptases inverses utilisées dans les éditeurs de génome, dont la stabilité représente souvent un goulot d'étranglement. En sécurisant la phase initiale grâce à l'IA, les scientifiques accéléreront le développement d'enzymes sur mesure, promettant des avancées significatives dans la conception de thérapies ciblées et d'outils biotechnologiques de précision.