La modélisation de l’hétérogénéité conformationnelle des interactions protéine-molécule petite est essentielle pour comprendre les systèmes naturels et évaluer les systèmes conçus, mais demeure un défi majeur. Nous avons supposé qu’alors que les descriptions au niveau des résidus des biomolécules sont efficaces pour la prédiction de structures de novo, une description entièrement au niveau atomique pourrait offrir des avantages en termes de vitesse et de généralité lors de l’exploration de l’hétérogénéité des interactions avec des petites molécules dans l’état replié. Nous avons développé un réseau de neurones à graphes appelé PLACER (Protein-Ligand Atomistic Conformational Ensemble Resolver), entraîné à reconstruire des positions atomiques correctes à partir de structures partiellement corrompues issues de la Cambridge Structural Database et de la Protein Data Bank ; les nœuds du graphe correspondent aux atomes du système. PLACER génère avec précision des structures de diverses petites molécules organiques, à condition de connaître leur composition atomique et leurs liaisons, et, en tenant compte du contexte protéique plus large, reconstruit les structures des petites molécules et des chaînes latérales protéiques pour des simulations d’ancrage protéine-molécule. Étant donné sa rapidité et son caractère stochastique, PLACER permet facilement de générer des ensembles de prédictions, permettant ainsi de cartographier l’hétérogénéité conformationnelle. Dans des efforts de conception d’enzymes décrits ici et ailleurs, nous constatons que l’utilisation de PLACER pour évaluer l’exactitude et la pré-organisation des sites actifs conçus conduit à des taux de réussite et des activités plus élevés ; nous avons obtenu une rétroaldolase pré-organisée présentant une constante catalytique (kcat/KM) de 11 000 M⁻¹min⁻¹, nettement supérieure à celle de tout design antérieur basé sur l’apprentissage profond pour cette réaction. Nous anticipons que PLACER sera largement utile pour générer rapidement des ensembles conformationnels de systèmes à petites molécules et de systèmes protéine-petite molécule, ainsi que pour concevoir des enzymes à activité accrue et pré-organisées.