Lianghong Chen Dongkyu Eugene Kim Mike Domaratzki Pingzhao Hu

Résumé

La conception de molécules 3D de novo présentant des propriétés souhaitées reste un défi fondamental dans le domaine de la découverte de médicaments et de l’ingénierie moléculaire. Bien que les modèles de diffusion aient démontré des capacités remarquables dans la génération de structures moléculaires 3D de haute qualité, ils peinent souvent à contrôler efficacement des contraintes multi-objectifs complexes, essentielles pour les applications réelles. Dans cette étude, nous proposons un cadre d’apprentissage par renforcement (RL) prenant en compte l’incertitude, afin de guider l’optimisation des modèles de diffusion moléculaire 3D vers plusieurs objectifs de propriétés tout en améliorant la qualité globale des molécules générées. Notre méthode exploite des modèles substituts dotés d’estimations d’incertitude prédictive pour adapter dynamiquement les fonctions de récompense, favorisant ainsi un équilibre entre plusieurs objectifs d’optimisation. Nous évaluons de manière exhaustive notre cadre sur trois jeux de données de référence et plusieurs architectures de modèles de diffusion, obtenant de façon cohérente de meilleurs résultats que les méthodes de référence en termes de qualité moléculaire et d’optimisation de propriétés. En outre, les simulations de dynamique moléculaire (MD) et l’analyse ADMET des candidats les plus prometteurs indiquent un comportement de type médicament prometteur ainsi qu’une stabilité de liaison comparable à celle des inhibiteurs connus du récepteur de croissance épidermique (EGFR). Nos résultats démontrent le fort potentiel des modèles génératifs de diffusion guidés par le RL pour faire avancer la conception automatisée de molécules.