Breakthrough in G4 Target Research Points to New Directions for Cancer Drug Development

多项关于G4（G-四链体）靶点的研究近日集中发布，为开发下一代核酸靶向抗癌药物开辟了新路径。今年6月初，国际G4会议在美国明尼阿波利斯召开，展示了众多突破性成果，展示了G4作为新型治疗靶点在精准医疗领域的潜力。 G4是一种特殊类型的DNA二级结构，主要存在于人类癌基因启动子和端粒区域。这种结构的稳定维持依赖于细胞内的钾离子（K⁺）和钠离子（Na⁺）。与传统化疗药物非特异性地作用于双链DNA不同，G4结构因其在癌细胞中的特异性和可靶向性，为抗癌药物的开发提供了革命性的思路。 会议中最引人注目的发现来自G4研究领域的先驱、美国亚利桑那大学的劳伦斯·赫尔利（Laurence Hurley）教授。他在主题报告中指出，2015年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗癌药物曲贝替定，其真正的作用靶点并不是之前认为的双链DNA烷化剂，而是G4结构。核新生物公司的CEO徐红博士表示：“这一发现意义重大，它不仅证明了G4靶点已经在人体药物研发中得到了实际应用，还极大消除了人们对G4靶点安全性和有效性的疑虑。” 长期以来，G4靶点药物的专一性问题一直是研究的瓶颈。然而，美国普渡大学药学院的杨丹洲教授实验室取得了重要突破。他们在《科学》杂志上发表的研究结果显示，成功解析了癌基因Myc启动子中的G4与其结合蛋白Nucleolin的高精度分子结构（2.6Å分辨率）。Myc基因过表达在约70%的癌症中出现，但一直被认为是药物难以触及的靶点。这项研究为开发具有高度专一性的新一代G4 DNA药物提供了新方向。徐红博士指出，将核酸与蛋白结合的研究是解决G4 DNA药物专一性问题的关键，杨丹洲实验室的成果为此指明了道路。 除此之外，国际会议上还报告了其他重要的研究成果。东北林业大学的隋广超教授揭示了癌基因CCND1启动子中的G4通过相分离机制激活转录的过程。美国路易斯维尔大学的罗伯特·蒙森（Robert Monsen）团队则发现一种特殊的五层G4结构，能够调控ZEB1基因，这些发现拓展了靶向G4治疗癌症的途径。 在技术层面上，CRISPR基因编辑技术和纳米孔测序技术正在成为研究G4功能的有力工具。英国帝国理工学院的马可·迪·安东尼奥（Marco Di Antonio）教授团队与中科院长春应化所的曲晓刚研究员团队均证明，通过CRISPR-sgRNA系统可以将药物或蛋白精确递送到特定的G4位点，从而实现对癌基因或病毒基因的定向调控。纳米孔测序技术则突破了传统测序方法的限制，在人类基因组的着丝粒附近等复杂区域发现了新的G4位点。 在跨学科应用方面，人工智能技术也深入到了G4研究领域。英国伦敦大学学院的绍泽布·海德尔（Shozeb Haider）教授团队利用卷积变分自编码器对大量的G4结构进行了分类，依据其序列、结构及配体结合特性。德国科隆大学的罗伯特·哈钦森·吉尔福德（Robert Hänsel-Hertsch）教授团队则利用G4特异性纳米抗体结合ChIP-seq技术，揭示了癌细胞和老化组织中G4异常富集的现象，甚至将其与早衰症的致病机制联系起来。 在全球药物研发领域，传统蛋白质靶点的开发正面临严重挑战。经过数十年的研究，大多数可成药的蛋白质靶点已经被充分开发，导致制药行业普遍面临“靶点荒”的困境。虽然蛋白质种类多样，但能够形成药物口袋的结构却非常有限。徐红博士进一步解释说：“核酸（DNA/RNA）高级结构的发现，为解决这一困境提供了新的突破口。DNA和RNA形成的复杂高级结构是一座尚未充分发掘的靶点宝库，未来药物研发可以更多地考虑将这些结构纳入靶点范畴。” 目前，G4四链体结构作为具有潜力的核酸靶点，已经在疾病治疗领域取得了一些进展。特别是在癌症治疗中，G4靶向药物的研发成为重点。从早期针对卵巢癌和软组织肉瘤的探索，到目前正处于临床前阶段的多种癌症研究，G4靶点显示出了显著的优势。徐红博士带领的团队正专注于一种四链体DNA靶向药物，目标人群是存在DNA损伤修复缺陷的实体瘤患者，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌患者。她表示：“这种药物是一类新药，已经获得了中国国家药品监督管理局和美国FDA的临床批件，预计很快将进入临床试验阶段。” G4靶向药物不仅为对现有疗法产生耐药性的患者带来了新希望，还突破了传统靶向药物的局限。与需要特定基因突变才能使用的一些传统靶向药物不同，G4靶向药物针对的是广泛存在于多种癌症中的DNA损伤修复缺陷机制。据临床数据，这类患者占所有肿瘤患者的20%，在某些癌症类型中比例甚至高达50%。这意味着G4药物有可能惠及更广泛的患者群体。 此外，G4靶点在抗病毒和神经退行性疾病治疗中也显示出广阔的应用前景，尽管这些领域的研究目前仍处于临床前探索阶段。尽管G4靶点尚未成为主流研究热点，但其作为下一代核心药物靶点的潜力已经初现端倪。