Virtuelles Screening

Virtuelles Screening (VS) spielt eine Schlüsselrolle beim Computer Aided Drug Design (CADD), dessen Ziel es ist, mithilfe rechnergestützter Methoden aus einer riesigen Bibliothek von Verbindungen potenzielle Arzneimittelmoleküle zu finden, die mit bestimmten Proteintaschen interagieren.Die Effektivität dieses Ansatzes beim Screening von Medikamenten wurde durch die zunehmende Rechenleistung und die Verfügbarkeit großer biomolekularer Datensätze vorangetrieben, was den Prozess der Medikamentenentdeckung beschleunigt hat.

Beim virtuellen Screening handelt es sich um die Überprüfung von Wirkstoffen auf der Grundlage von Datenbanken kleiner Moleküle.Durch die Nutzung molekularer Dockingvorgänge zwischen niedermolekularen Verbindungen und Arzneimittelzielen können beim virtuellen Screening schnell Wirkstoffe mit Arzneimitteltauglichkeit aus Dutzenden bis hin zu Millionen von Molekülen ausgewählt werden. Dadurch wird die Anzahl experimenteller Screening-Verbindungen erheblich reduziert, der Forschungszyklus verkürzt und die Kosten der Arzneimittelentwicklung gesenkt. Es wird berichtet, dass die Positivrate beim virtuellen Screening 5%-30% beträgt. Die Zahl der Fälle, in denen virtuelles Screening erfolgreich zur Unterstützung der Arzneimittelentwicklung eingesetzt wird, steigt von Jahr zu Jahr. Virtuelles Screening ist derzeit das vielversprechendste Instrument zur Arzneimittelentwicklung.

Virtueller Screening-Prozess

Virtuelle Screening-Methoden werden hauptsächlich in zwei Typen unterteilt: strukturbasiertes virtuelles Screening (SBVS) basierend auf der Struktur von Rezeptor-Biomakromolekülen und ligandenbasiertes virtuelles Screening (LBVS) basierend auf kleinen Molekülliganden.

• SBVS-Rezeptor-basiertes virtuelles Screening：Rezeptorbasiertes virtuelles Screening wird auch als virtuelles Screening auf Basis molekularen Dockings bezeichnet. Es basiert auf der dreidimensionalen Struktur des Rezeptors, die experimentell bestimmt oder homolog modelliert wurde. Durch die Methode des molekularen Dockings wird die Bindungskonformation des kleinen Moleküls und des Rezeptors bestimmt und die Bindungsfähigkeit der Protein- und Kleinmolekülverbindung anhand der Affinitätsbewertungsfunktion in Bezug auf die Bindungsenergie bewertet. Schließlich werden aus einer großen Anzahl von Verbindungsmolekülen die Verbindungen mit vernünftigeren Bindungsmodi und höheren vorhergesagten Werten für nachfolgende Tests der biologischen Aktivität ausgewählt.
• LBVS Ligandenbasiertes virtuelles Screening：Ligandenbasiertes virtuelles Screening, auch bekannt als virtuelles Screening basierend auf Pharmakophormodellen, basiert auf der Analyse der Struktur, der physikochemischen Eigenschaften und der Aktivitätsbeziehung bestehender Arzneimittel, um eine quantitative Struktur-Aktivitätsbeziehung oder ein Pharmakophormodell zu erstellen, mit dem die Aktivität neuer Verbindungen vorhergesagt werden kann.

In der Vergangenheit konzentrierten sich Medizinalchemiker hauptsächlich auf die Bindungsaffinität von Arzneimittelmolekülen an Zielmoleküle und die genaue Bindungsposition. Da die Größe der Verbindungsbibliotheken jedoch weiter zunimmt, sind der Rechenaufwand und die Screening-Effizienz solcher herkömmlichen Methoden zu limitierenden Faktoren geworden. Beim virtuellen Screening können jedoch computergestützte Methoden eingesetzt werden, um große Substanzbibliotheken schnell zu durchsuchen und so die Effizienz der Arzneimittelentdeckung erheblich zu verbessern. Im Vergleich zum Laborscreening ist es weniger kostspielig und ermöglicht die Suche nach Arzneimittelkandidaten in kürzerer Zeit. In den letzten Jahren haben Experten das virtuelle Screening zunehmend als eine Aufgabe zur Informationsbeschaffung definiert.Das heißt, der Ähnlichkeitsabgleich wird verwendet, um den Grad der Relevanz eines Moleküls für eine bestimmte Proteintasche zu bestimmen, d. h., um aus der Verbindungsbibliothek diejenigen Moleküle herauszufiltern, die der Zieltasche am ähnlichsten sind und das Potenzial zur Bindung haben.Im Vergleich zu herkömmlichen Methoden zur Vorhersage der Bindungsaffinität oder Bestimmung der Bindungshaltung konzentriert sich diese Methode stärker auf die Ähnlichkeit potenzieller Bindungsmoleküle, um die Genauigkeit und Effizienz des Screenings zu verbessern.

Verweise

【1】https://www.medchemexpress.cn/virtual-screening.html