Forschungsteams von MITs Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) und der McMaster University haben mit Hilfe einer generativen KI ein neues, gezielt wirkendes Antibiotikum namens Enterololin entdeckt, das spezifisch auf Bakterien abzielt, die bei Morbus Crohn zu Entzündungsflaren beitragen. Im Gegensatz zu herkömmlichen Breitspektrum-Antibiotika, die die gesamte Darmmikrobiota schädigen können, wirkt Enterololin präzise: In Mausmodellen mit Crohn-ähnlichen Entzündungen unterdrückte es Escherichia coli, ein Bakterium, das mit Krankheitsausbrüchen assoziiert ist, ohne die meisten anderen Darmbakterien zu beeinträchtigen. Die Tiere zeigten eine schnellere Genesung und eine stabilere Mikrobiomzusammensetzung im Vergleich zu der üblichen Behandlung mit Vancomycin. Der entscheidende Durchbruch lag in der schnellen Aufklärung des Wirkmechanismus – eines Prozesses, der normalerweise Jahre dauert. Die Forscher nutzten DiffDock, ein KI-Modell von Gabriele Corso und Regina Barzilay vom MIT, das mithilfe eines Diffusionsmodells vorhersagt, wie kleine Moleküle in Proteine binden. Innerhalb von Minuten erkannte DiffDock, dass Enterololin an ein Protein-Komplex namens LolCDE bindet, das für die Lipoproteinfaltung in bestimmten Bakterien essentiell ist. Diese computergestützte Hypothese wurde anschließend durch Laborexperimente bestätigt: Die Forscher züchteten resistente E. coli-Mutanten, deren DNA-Veränderungen genau an der Stelle von LolCDE lagen, wo DiffDock die Bindung vorhergesagt hatte. Zusätzlich zeigten RNA-Sequenzierungen und CRISPR-Experimente, dass die Lipoproteinfaltung gestört wurde – exakt wie vorhergesagt. Die Kombination aus KI-Vorhersage und experimenteller Validierung verkürzte den Mechanismus-Entdeckungsprozess von mehreren Jahren auf etwa sechs Monate und senkte die Kosten erheblich. „Was hier besonders wichtig ist, ist nicht nur die Entdeckung eines neuen Moleküls, sondern die Fähigkeit, die Wirkweise eines Wirkstoffs schnell und zuverlässig zu verstehen“, betont Jon Stokes von McMaster. „Das ist der Schlüssel, um wirksame Therapien zu entwickeln.“ Die Technologie hat weitreichende Implikationen: Präzisionsantibiotika könnten die Mikrobiom-Schädigung durch Antibiotika reduzieren und gleichzeitig die Entwicklung von Resistenzen verlangsamen. Enterololin befindet sich noch in frühen Entwicklungsstadien, doch die Spin-out-Firma Stoked Bio hat die Lizenz übernommen und optimiert die Verabreichung für klinische Tests. Zudem werden Derivate gegen resistentere Keime wie Klebsiella pneumoniae erforscht. Wenn die Ergebnisse positiv sind, könnten klinische Studien in wenigen Jahren beginnen. Experten wie Yves Brun von der Universität Montreal sehen in der KI-gestützten Wirkmechanismus-Aufklärung eine Schlüsselinnovation im Kampf gegen antimikrobielle Resistenz. Die Forscher haben ihre Daten öffentlich zugänglich gemacht und das DiffDock-L-Code-Tool auf GitHub freigegeben, um die Zusammenarbeit in der Wissenschaft zu fördern. Die Arbeit zeigt, dass KI nicht nur bei der Molekül-Entdeckung, sondern auch bei der mechanistischen Erklärung von Wirkstoffen revolutionäre Fortschritte ermöglicht – ein Paradigmenwechsel in der Arzneimittelentwicklung, der nicht nur für Crohn, sondern für viele andere Krankheiten von Bedeutung ist.