Entwicklung hochfunktionaler Genom-Editoren durch Modellierung von CRISPR–Cas-Sequenzen

Die Genbearbeitung birgt das Potenzial, grundlegende Herausforderungen in der Landwirtschaft, der Biotechnologie und der humanen Gesundheit zu lösen. Obwohl CRISPR-basierte Geneditoren, die aus Mikroorganismen stammen, äußerst leistungsfähig sind, zeigen sie häufig erhebliche funktionale Kompromisse, wenn sie in nicht-native Umgebungen wie menschliche Zellen übertragen werden¹. Die künstliche-Intelligenz-gestützte Gestaltung bietet eine alternative, äußerst vielversprechende Strategie, die evolutionäre Beschränkungen umgehen und Editoren mit optimalen Eigenschaften generieren kann. In dieser Studie zeigen wir mithilfe großer Sprachmodelle², die auf biologischer Vielfalt im großen Maßstab trainiert wurden, die erfolgreiche präzise Bearbeitung des menschlichen Genoms mit einem programmierbaren Geneditor, der mittels künstlicher Intelligenz entworfen wurde. Um dieses Ziel zu erreichen, sammelten wir eine Datensammlung von über 1 Million CRISPR-Operons durch systematische Auswertung von 26 Terabasen an aufgebaute Genome und Metagenome. Wir demonstrieren die Leistungsfähigkeit unserer Modelle, indem wir 4,8-fach so viele Proteincluster innerhalb der CRISPR–Cas-Familien erzeugen, wie sie in der Natur vorkommen, und gezielt Einzelguide-RNA-Sequenzen für Cas9-ähnliche Effektorproteine anpassen. Mehrere der neu generierten Geneditoren zeigen eine vergleichbare oder sogar verbesserte Aktivität und Spezifität im Vergleich zu SpCas9, dem Prototyp-Geneditoreffektor, obwohl sie sich in ihrer Sequenz um 400 Mutationen unterscheiden. Schließlich zeigen wir, dass ein künstlich-intelligenz-generierter Geneditor, der als OpenCRISPR-1 bezeichnet wird, mit Base-Editing kompatibel ist. Wir stellen OpenCRISPR-1 zur Verfügung, um eine breite, ethische Nutzung in Forschung und kommerziellen Anwendungen zu fördern.