Null-Shot-Antikörper-Design in einer 24-Loch-Platte

Trotz der durch künstliche Intelligenz ermöglichten Durchbrüche im Proteindesign ist das zuverlässige Entwerfen funktionaler Antikörper von Grund auf eine nach wie vor schwierige Herausforderung geblieben. Kürzliche Arbeiten zeigen zwar vielversprechende Ergebnisse, erfordern aber immer noch groß angelegte experimentelle Screeningprozesse von Tausenden bis Millionen Designs, um zuverlässig Treffer zu identifizieren. In dieser Arbeit stellen wir Chai-2 vor, ein multimodales Generativmodell, das bei vollständig de novo Antikörperdesign eine Trefferquote von 16 % erreicht, was einen mehr als 100-fachen Fortschritt gegenüber früheren computergestützten Methoden darstellt. Wir fordern Chai-2 auf, für 52 verschiedene Ziele ≤20 Antikörper oder Nanokörper zu entwerfen und führen den Workflow vom AI-Design zur Validierung im Nasse-Labor in weniger als zwei Wochen durch. Entscheidend ist dabei, dass keines dieser Ziele im Protein Data Bank (PDB) einen vorgegebenen Binder besitzt. Bemerkenswerterweise finden wir in einer einzigen Runde des experimentellen Testings mindestens einen erfolgreichen Treffer für 50 % der Ziele, oft mit starken Bindungsaffinitäten und günstigen Arzneimittelprofilen. Neben dem Antikörperdesign erreicht Chai-2 bei Miniproteinden ein 68 % Erfolgsrate im Nasse-Labor – regelmäßig werden Picomolare Binder erzeugt. Die hohe Erfolgsrate von Chai-2 ermöglicht die schnelle experimentelle Validierung und Charakterisierung neuer Antikörper in weniger als zwei Wochen und bahnt den Weg zu einem neuen Zeitalter schneller und präziser molekularer Ingenieurarbeit auf atomarer Ebene.