Seitenkettenumbedingung und Modellierung für die vollatomare Proteinsequenzdesign mit FAMPNN

Führende Methoden des tiefen Lernens zur Sequenzgestaltung von Proteinen mit fester Backbonestruktur modellieren während der Sequenzgenerierung nicht die Seitenkettenkonformation, obwohl die dreidimensionale Anordnung der Seitenkette-Atome eine große Rolle bei der Proteinstruktur, Stabilität und der gesamten Proteinfunktion spielt. Stattdessen basieren diese Modelle ihre implizite Überlegungen zu entscheidenden Seitenketteninteraktionen ausschließlich auf der Backbonegeometrie und der Aminosäuresequenz. Um dies anzugehen, präsentieren wir FAMPNN (Full-Atom MPNN), eine Sequenzgestaltungs-Methode, die sowohl die Sequenzidentität als auch die Seitenkettenkonformation für jedes Residuum explizit modelliert. Die diskrete Aminosäureidentität und die kontinuierliche Seitenkettenkonformation eines Residuums werden durch ein kombiniertes Kategorienkreuzentropie- und Diffusionsverlustziel gelernt. Wir zeigen, dass das gemeinsame Lernen dieser Verteilungen eine hochsynergistische Aufgabe ist, die sowohl die Sequenzrekonstruktion verbessert als auch den aktuellen Stand der Kunst in Bezug auf Seitenketteneinpackung erreicht. Darüber hinaus lassen sich die Vorteile des expliziten Vollatommodells von der Sequenzrekonstruktion auf praktische Protein-Gestaltungsanwendungen übertragen, wie zum Beispiel die zero-shot-Vorhersage experimenteller Bindungs- und Stabilitätsmessungen.