Zur Vorhersage zellulärer Reaktionen auf Störungen in verschiedenen Kontexten mit State

Zelluläre Reaktionen auf Störungen sind eine Grundlage für das Verständnis biologischer Mechanismen und die Auswahl potentieller Wirkstoffziele. Obwohl computergestützte Modelle im Vergleich zu experimentellen Ansätzen ein enormes Potenzial zur Vorhersage von Störungseffekten bieten, haben sie derzeit Schwierigkeiten, Effekte von experimentell beobachteten zellulären Kontexten auf unbeobachtete zu verallgemeinern. Hier stellen wir State vor, eine maschinelles Lernarchitektur, die Störungseffekte unter Berücksichtigung der Zellheterogenität innerhalb und zwischen Störungsversuchen vorhersagt. State arbeitet über physikalische Skalen hinweg: Es besteht aus einem Zustandsübergangsmodell, das mit Daten von über 100 Millionen gestörten Zellen in 70 zellulären Kontexten lernt, und einem Zell-Embedding-Modell, das anhand von Beobachtungsdaten einzelner Zellen aus 167 Millionen menschlichen Zellen trainiert wurde. State verbesserte die Unterscheidung von Störungseffekten in mehreren großen Datensätzen um über 50 % und identifizierte wahrhaft differenziell exprimierte Gene bei genetischen, signaltransduktiven und chemischen Störungen mit einer Genauigkeit von mehr als doppelt so hoch wie bestehende Modelle. Mit Hilfe seines Embedding-Modells kann State auch starke Störungen in neuen zellulären Kontexten erkennen, in denen während des Trainings keine Störungen beobachtet wurden. Wir führen außerdem Cell-Eval ein, einen umfassenden Evaluationsrahmen mit biologisch relevanten Metriken, der zeigt, wie State präzisere Entdeckungen von zelltypspezifischen Störungsreaktionen ermöglicht, wie zum Beispiel solche im Zusammenhang mit der Zellüberlebensfähigkeit. Insgesamt legt die Leistung und Flexibilität von State den Grundstein für die Skalierung der Entwicklung virtueller Zellmodelle.