DiffDock: Diffusionsschritte, Verformungen und Drehungen für molekulares Docking

Die Vorhersage der Bindungsstruktur eines kleinen Molekülliganden an ein Protein – eine Aufgabe, die als molekulare Docking bezeichnet wird – ist für die Arzneimittelentwicklung von entscheidender Bedeutung. Neuere Deep-Learning-Methoden, die das Docking als Regressionsproblem behandeln, haben im Vergleich zu traditionellen suchbasierten Methoden die Laufzeit reduziert, aber bisher keine wesentlichen Verbesserungen hinsichtlich der Genauigkeit erzielt. Wir stellen das molekulare Docking stattdessen als ein Problem des generativen Modellierens dar und entwickeln DiffDock, ein Diffusionsgeneratives Modell über der nicht-euklidischen Mannigfaltigkeit von Ligandenhaltungen. Dazu ordnen wir diese Mannigfaltigkeit dem Produktraum der Freiheitsgrade (translational, rotationsal und torsional) zu, die beim Docking beteiligt sind, und entwickeln einen effizienten Diffusionsprozess in diesem Raum. Empirisch erreicht DiffDock auf PDBBind eine Erfolgsrate von 38 % im Top-1 (RMSD < 2 Å), was deutlich besser ist als der bisherige Stand der Technik bei traditionellen Dockingmethoden (23 %) und Deep-Learning-Methoden (20 %). Darüber hinaus können frühere Methoden nicht mit computergenerierten Strukturen docken (maximale Genauigkeit 10,4 %), während DiffDock eine signifikant höhere Präzision (21,7 %) aufrechterhält. Schließlich verfügt DiffDock über schnelle Inferenzzeiten und bietet Vertrauensschätzungen mit hoher selektiver Genauigkeit.