Tutorial Enthalten | MIT Et al. Starten BindCraft, Das AF2 Direkt Aufruft, Um Ein Intelligentes Design Von Proteinbindungskomplexen Zu Erreichen
In lebenden Systemen erfüllen Proteine ihre biologischen Funktionen selten allein, sondern sind auf Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) angewiesen, um komplexe biologische Prozesse auszuführen.Die Entwicklung von Proteinkonjugaten, die PPIs gezielt angreifen und regulieren können, birgt ein enormes therapeutisches und biotechnologisches Potenzial.Allerdings sind herkömmliche Methoden zur Erzeugung von Proteinbindern, wie etwa Immunisierung, Screening von Antikörperbibliotheken oder gerichtete Evolution, oft mühsam und zeitaufwendig und bieten nur eine begrenzte Kontrolle über die Zielstelle.
Das computergestützte Proteindesign bietet eine leistungsstarke Alternative, um Bindemittel auf bestimmte Ziele und Bindungsstellen zuzuschneiden.UndObwohl mit frühen Computermethoden (wie Rosetta) versucht wurde, das Schnittstellendesign durch physikalische Modellierung und Seitenkettenoptimierung zu kombinieren, lag die Erfolgsrate oft unter 0,1%.Im Zeitalter des Deep Learning haben Strukturvorhersagemodelle wie AlphaFold2 diese Situation völlig verändert: Sie können nicht nur die dreidimensionale Faltungsstruktur einzelner Proteine genau vorhersagen, sondern auch die räumlichen Wechselwirkungen von Proteinkomplexen simulieren.
Dies ist jedoch noch kein wirklich intelligentes Design. Bestehende Methoden wie RFdiffusion oder ProteinMPNNEs ist weiterhin erforderlich, das Skelett und die Docking-Schnittstelle manuell einzustellen und dann mit AlphaFold zu überprüfen, ob dies sinnvoll ist.Da AlphaFold die Proteinstruktur bereits verstehen kann, stellt sich die Frage, ob es möglich ist, dass es „rückwärts denkt“ und direkt ein neues Protein erzeugt, das perfekt zum Ziel passt?
Auf dieser GrundlageEin Team der Eidgenössischen Technischen Hochschule Lausanne (EPFL) und des Massachusetts Institute of Technology (MIT) hat mit BindCraft einen Open-Source-Automatisierungsprozess für die Entwicklung von Proteinbindern von Grund auf vorgeschlagen. Die Kernidee besteht darin, die halluzinierte Bindersequenz durch die AlphaFold2-Gewichte zurückzupropagieren und den Fehlergradienten zu berechnen.Das Forschungsteam kombinierte eine Multi-Body-Version von AlphaFold2 mit einem neuronalen Netzwerk, um Struktur, Sequenz und Schnittstelle des Proteins durch Gradientenoptimierung gleichzeitig zu generieren. Dies ermöglichte die Generierung von De-novo-Bindern mit nanomolarer Affinität in silico, ohne dass Hochdurchsatz-Screening, experimentelle Iterationen oder gar eine bekannte Bindungsstelle erforderlich waren.
Experimentelle Ergebnisse zeigen, dass BindCraft bei 12 Zielen mit komplexen Strukturen und großer pharmakologischer Bedeutung bahnbrechende Ergebnisse erzielt hat.Die experimentelle Erfolgsrate reicht von 10% bis 100%, mit einer durchschnittlichen Erfolgsrate von 46,3%.Dies bedeutet, dass bei Entwurfsarbeiten, die früher Hunderte oder sogar Tausende von Screenings erforderten, jetzt mit nur einer Berechnung eine brauchbare Kombination erreicht werden kann.
„BindCraft: Protein Binder Design“ ist ab sofort auf der offiziellen HyperAI-Website im Bereich „Tutorials“ verfügbar. Klicken Sie auf den untenstehenden Link, um das Ein-Klick-Bereitstellungstutorial zu erleben ⬇️
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Demolauf
1. Wählen Sie auf der Homepage von hyper.ai die Seite „Tutorials“ aus, wählen Sie „BindCraft: Protein Binder Design“ und klicken Sie auf „Dieses Tutorial online ausführen“.
2. Klicken Sie nach dem Seitensprung oben rechts auf „Klonen“, um das Tutorial in Ihren eigenen Container zu klonen.
3. Wählen Sie die NVIDIA GeForce RTX 5090 und PyTorch-Images aus und klicken Sie auf „Weiter“. Die OpenBayes-Plattform bietet vier Abrechnungsoptionen: Pay-as-you-go oder Tages-/Wochen-/Monatstarife. Neue Benutzer können sich über den unten stehenden Einladungslink registrieren und erhalten 4 Stunden kostenlose RTX 5090 und 5 Stunden kostenlose CPU-Zeit!
Exklusiver Einladungslink von HyperAI (kopieren und im Browser öffnen):
https://openbayes.com/console/signup?r=Ada0322_NR0n
4. Warten Sie, bis die Ressourcen zugewiesen sind. Der erste Klon dauert etwa 2 Minuten. Wenn der Status auf „Läuft“ wechselt, klicken Sie auf „Arbeitsbereich öffnen“, um zur Demoseite zu gelangen.
5. Nachfolgend finden Sie die BindCraft-Nutzungsseite. Klicken Sie auf „README“, um zur Generierungsoberfläche zu springen.
Effektdemonstration
1. Bitte vervollständigen Sie die relevanten Parametereinstellungen gemäß der README-Parameteranleitung
2. Am Beispiel der Standardparameter ergeben sich folgende relevante Effekte
Die Wirkung von „Top-Level-Design“ ist wie folgt:
„Animierten Effekt anzeigen“, sehen Sie sich bitte das Video unten an:
Das Obige ist das diesmal von HyperAI empfohlene Tutorial. Jeder ist herzlich eingeladen, vorbeizukommen und es auszuprobieren!
Link zum Tutorial: