Fünf Kämpfe Um CASP, Einen Maßstab Für Die Vorhersage Von Proteinstrukturen, Zheng Wei Von Der Nankai-Universität: Wettbewerbsfähigkeit Und Schwierigkeit Nehmen Zu, Fokus Auf Praktische Biologische Probleme

„Vor CASP14 sahen viele Forschungsgruppen die Teilnahme von DeepMind und dachten, dass ihre Ergebnisse denen des letzten Mals (CASP13) ähneln könnten, also nahm es niemand ernst.“Professor Zheng Wei von der Nankai-Universität studierte und tauschte zu dieser Zeit Ideen im Labor von Professor Zhang Yang an der Universität von Michigan aus.Er hat mit dem Team dreimal an Wettbewerben teilgenommen und die Entstehung der ersten AlphaFold-Generation und den Aufstieg des AlphaFold 2 miterlebt.

Wie das Sprichwort sagt: „Der Laie sieht die Aufregung, der Experte sieht den Eingang.“ Als die Medien den Sieg von AlphaFold verkündeten, waren die Teilnehmer des CASP13-Wettbewerbs tatsächlich nicht so überrascht und begeistert wie die Außenwelt. Zheng Wei erinnerte sich, dass AlphaFold damals noch nicht vom Rahmen der „Distanzvorhersage“ abwich.Alle waren sich einig: „Wenn wir es versuchen, können wir AlphaFold in ein paar Monaten vielleicht übertreffen.“Gleichzeitig ist man der Meinung, dass es für die Branche schwierig sei, kurzfristig methodische Innovationen hervorzubringen, und dass sie sogar in eine „Engpassphase“ eingetreten sei.

Aus diesem Grund hatte man zunächst keine großen Erwartungen an die Leistung von DeepMind in CASP14.

Am letzten Tag im November 2020 gab CASP14 die Ergebnisse bekannt. Zheng Wei und sein Team haben den Servergruppenwettbewerb gewonnen. Als das Organisationskomitee die Ergebnisse bekannt gab, gab es noch eine weitere zum Nachdenken anregende Neuigkeit:„Die Leistung einer Gruppe war herausragend, ganz anders als die der anderen und übertraf die der anderen teilnehmenden Teams bei weitem.“Ihm wurde bald klar, dass DeepMind möglicherweise „etwas Großes hervorgebracht“ hatte.

Die Ergebnisse sind selbsterklärend, AlphaFold 2 ist ausgezeichnet. „Wir waren wirklich überrascht, sie haben wirklich gute Arbeit geleistet“, analysierten Zheng Wei und andere damals. „AlphaFold 2 hat die hochwertigen Ergebnisse und Erfahrungen früherer akademischer Forschungsgruppen gut integriert und mehr Energie in das Modelltraining investiert, um die optimale Lösung zu finden. Die Leistung von AlphaFold 2 ist wirklich augenöffnend.“

Das nachfolgende CASP15 gilt als Schwergewichtsereignis in der „Post-AlphaFold 2-Ära“. Mit der wachsenden Popularität der KI zur innovativen Vorhersage von Proteinstrukturen hat die Zahl der teilnehmenden Teams deutlich zugenommen und der Wettbewerb hat mehr Aufmerksamkeit erhalten. Von der Grundlagenforschung bis zur angewandten Forschung, von der Wissenschaft bis zur Industrie – alle freuen sich auf weitere Überraschungen.Zheng Wei nimmt bereits zum vierten Mal an CASP teil. Er hat den Übergang von der Strukturoptimierung zur Strukturvorhersage miterlebt und umfangreiche Erfahrungen gesammelt.Im intensiveren Wettbewerb gewannen die von ihm entwickelten Algorithmen DI-TASSER und DMFold-Multimer mehrere Meisterschaften in verschiedenen Wettbewerben.

Wir schreiben das Jahr 2024.CASP16 traf wie geplant ein und er, der an die Nankai-Universität zurückgekehrt war, führte das Team zur erneuten Teilnahme.Die Tracks und Events, an denen er teilnahm, wurden umfangreicher und da AlphaFold 3 Open Source war, entschied er sich dennoch, „bei den Wurzeln zu bleiben“ und übernahm weiterhin die Führung in mehreren Tracks.

Nach der Bekanntgabe der Ergebnisse hatte HyperAI die Ehre, ein ausführliches Interview mit Professor Zheng Wei zu führen. Im Rahmen dieses internationalen Wettbewerbs, der eine richtungsweisende Veranstaltung darstellt, analysierte er für uns die aktuellen Entwicklungstrends der Branche und half uns, den Wachstumspfad der KI-Forscher für die Wissenschaft auf der Grundlage seiner persönlichen Erfahrung zusammenzufassen.

Auch,Professor Zheng Wei wird am 15. Januar um 19:00 Uhr ebenfalls einen Vortrag halten.In Form einer Online-Liveübertragung werden sie ihre Erfolge ausführlich mit uns teilen – die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur biologischer Makromoleküle und ihrer Wechselwirkungen auf der Grundlage von Deep Learning. Vereinbaren Sie gerne einen Besichtigungstermin!

Erste Schritte mit CASP, von der Optimierung bis zur Vorhersage

Zheng Wei erhielt seinen Bachelor-, Master- und Doktortitel von der Nankai-Universität. Er studierte zunächst Informationswissenschaften an der Fakultät für Mathematik, doch die Fakultät hatte zu dieser Zeit bereits einen Studiengang in Bioinformatik eingerichtet und mehrere Dozenten beschäftigten sich auch mit der Struktur von Proteinen. Als er beschloss, von der mathematischen Grundlagenforschung zur Anwendung überzugehen, entschied er sich für diese Richtung. „Zuerst bin ich auf das Problem gestoßen und dann auf das Werkzeug.“Während seines Masterstudiums begann er, sich auf die Forschung im Bereich der Proteinstruktur zu konzentrieren. Damals war die Anwendung von KI in diesem Bereich noch weit weniger umfangreich als heute, sodass die Werkzeuge, mit denen er in Berührung kam, „relativ vielfältig“ waren und unter anderem statistische Werkzeuge, traditionelle Algorithmen, maschinelles Lernen und Deep Learning umfassten.

Wie alle Absolventen zögerte und haderte auch er gegen Ende seines Masterstudiums mit der Frage: Soll er sich auf den Beruf vorbereiten oder sein Promotionsstudium fortsetzen? „Während meines Austauschstudiums an der Keio-Universität in Japan habe ich die bereichernde akademische Atmosphäre gespürt und bin noch entschlossener geworden, den Weg der wissenschaftlichen Forschung weiter zu verfolgen.“ Wenn er heute zurückdenkt, haben ihn die beiden Studienaufenthalte in Japan und den USA tiefgreifend geprägt.

Im Jahr 2015, während der letzten beiden Jahre seines Doktoratsstudiums, ging er für eine gemeinsame Ausbildung an die University of Michigan in den Vereinigten Staaten und entwickelte sich im Labor von Professor Zhang Yang schnell weiter.

„Danke an Professor Zhang Yang, der mich in das Gebiet der Strukturvorhersage eingeführt hat.“Wie oben erwähnt, hat Zheng Wei dreimal mit dem Labor von Professor Zhang Yang an CASP teilgenommen. Bei diesem als „Olympischer Wettbewerb zur Vorhersage von Proteinstrukturen“ bekannten Wettbewerb konnte er zahlreiche praktische Erfahrungen sammeln.

Einige Monate nach seiner Ankunft in den Vereinigten Staaten nahm er am CASP12-Wettbewerb zur Optimierung (Verfeinerung) der Proteinstruktur teil. Er war ein Neuling und seine Ergebnisse waren nicht ideal, aber es reichte aus, um ihm seine Interessen klar zu machen -Wenn Sie die Genauigkeit der von anderen vorhergesagten Strukturen verbessern können, warum sagen Sie dann nicht einfach selbst Proteinstrukturen voraus?

„Aufgrund einer so einfachen logischen Idee habe ich beschlossen, die Strukturvorhersage direkt durchzuführen.“ Also folgte er bei CASP13 Professor Zhang Yang und konzentrierte sich auf die Strukturvorhersage, beginnend mit Template-Matching und Template-Retrieval. Anschließend erstellte er einen Algorithmus CEthreader basierend auf der Vorhersage von Vorlagenstrukturen und arbeitete mit anderen Teammitgliedern zusammen, um den Algorithmusserver CI-TASSER zu entwickeln, der in der Servergruppe den ersten Platz belegte.

Auch sein Erfolg im Branchenwettbewerb gab ihm viel Zuversicht: „Ich denke, Strukturprognosen sind nicht schlecht und es gibt noch etwas zu tun, also habe ich begonnen, mich tiefer mit diesem Bereich zu befassen.“

Im Rückblick auf den Übergang von der Strukturoptimierung zur Strukturvorhersage gab Zheng Wei zu, dass „es Herausforderungen gibt, aber auch Gemeinsamkeiten“.Erste,Die Methodologien der beiden Richtungen stellen zwei verschiedene Systeme dar und es ist unmöglich, voneinander zu lernen oder Erfahrungen direkt zu übertragen. Unter anderem muss man sich bei der „Optimierung“ mit der Schwierigkeit auseinandersetzen, dass die Qualität der Ausgangsmodelle unterschiedlich ist. Möglicherweise besteht wenig Raum für Verbesserungen, und es können sogar Fehler auftreten. Die „Vorhersage“ beginnt bei Null, und man kann sich vorstellen, wie schwierig das ist.Zweitens,Beides seien räumliche Koordinaten, die auf atomarer Ebene verankert seien und hinsichtlich der räumlichen Bewegung bzw. Transformation etwas gemeinsam hätten, es sei also „nicht so schwierig wie gedacht“.

Nachdem er beschlossen hatte, tiefer in das Gebiet der Strukturvorhersage einzutauchen, nahm Zheng Wei an CASP14 und CASP15 teil.Bei CASP15 konzentrierten wir uns auf zwei Bereiche: Proteinmonomere und Proteinkomplexe und gewannen die Meisterschaft in der Vorhersage von Proteinkomplexen mit einer weitaus höheren Punktzahl als die anderen teilnehmenden Teams.

Branchentrend: Fokus auf praktische Problemlösungen

Als internationaler Wettbewerb, der alle zwei Jahre stattfindet, war der CASP, der erstmals 1994 stattfand, in den vergangenen 30 Jahren Zeuge zahlloser wichtiger Branchenerfolge und spiegelt die Entwicklungstrends im Bereich der Biologie gut wider. Professor Zheng Wei von CASP stellte vor:Thema und Wettbewerbsformat des CASP wurden nicht vom Organisationskomitee erdacht, sondern waren das Ergebnis konzentrierter Diskussionen der Mitglieder.Wir werden außerdem teilnehmende Teams zusammenrufen, um Vorschläge anzuhören und die aktuellen Problematiken der Branche zu verstehen.

Es besteht kein Zweifel daran, dass die an diesem hochrangigen Wettbewerb teilnehmenden Teams allesamt erfahrene Experten und Wissenschaftler sind, die sich seit vielen Jahren intensiv mit diesem Gebiet beschäftigen und über einzigartige Einblicke in ihre jeweiligen Forschungsrichtungen verfügen. Wie Zheng Wei sagte: „Die Richtungen, die jeder von uns bei unseren gemeinsamen Diskussionen vorschlägt, können die aktuellen heißen Themen der computergestützten Strukturbiologie sein oder die Richtungen, die dringend gelöst werden müssen und eng mit der Biologie verbunden sind.“

Mit anderen Worten:CASP bietet Beratung und Lösungen für aktuelle Themen der Branche.

Wenn wir auf CASP16 zurückblicken, das vor nicht allzu langer Zeit zu Ende ging,Er glaubt, dass „die allgemeine Wettbewerbsfähigkeit und der Schwierigkeitsgrad im Vergleich zu früher zugenommen haben.“Zunächst einmal ist die Zahl der teilnehmenden Teams im Vergleich zu den Vorjahren deutlich gestiegen. Dieses Jahr dürfte das Jahr mit der größten Teilnehmerzahl seit Beginn des Wettbewerbs sein, und sie konzentrieren sich hauptsächlich auf die akademische Gemeinschaft. Viele erfahrene CASP-Mitglieder sind anwesend, daher ist der Wettbewerb insgesamt sehr hart.“ Gleichzeitig haben seiner Beobachtung nach in den letzten Jahren immer mehr einheimische Teams am CASP-Wettbewerb teilgenommen und bemerkenswerte Ergebnisse erzielt. Darüber hinaus steigt auch der Anteil asiatischer Teams. Unter anderem hat der koreanische Bereich der Bioinformatik von der „Luftbeschäftigung“ mehrerer Branchenführer profitiert und die Größe der teilnehmenden Teams hat sich erheblich verändert.

Zweitens symbolisiert der gestiegene Schwierigkeitsgrad des Wettbewerbs einerseits den allgemeinen technologischen Fortschritt im Bereich der Proteinstrukturvorhersage und bestätigt andererseits auch, dass die Bedürfnisse der Industrie klarer geworden sind, sodass dieser Wettbewerb „stärker auf praktische biologische Probleme ausgerichtet ist“.

Professor Zheng Wei sprach über den Trend zu zunehmendem Schwierigkeitsgrad und breiteren Fragetypen bei CASP und analysierte, dass es dafür zwei Hauptgründe gibt.Einerseits verbessert sich die Genauigkeit der Proteinvorhersage in Wissenschaft und Industrie ständig.Zwischen 2015 und 2020 hat sich die Genauigkeit der Vorhersage von Proteinmonomerstrukturen rapide verbessert und die akademische Gemeinschaft hat fruchtbare Ergebnisse erzielt, „die das Problem der Monomerstrukturvorhersage sehr nahe an die Grenzen gebracht haben.“ Insbesondere nach der Einführung von AlphaFold 2, das die Vorteile der Branche vereint und über stärkere Modellfunktionen verfügt, wurde die Genauigkeit auf ein neues Niveau gebracht.

Man kann sagen, dass es „in einigen Bereichen schwierig ist, die Vorhersagegenauigkeit von Proteinmonomeren zu verbessern, sodass alle begonnen haben, sich der Erforschung anderer neuer Probleme zuzuwenden, wie etwa Proteinkomplexen, Proteinkonformationen usw.“. Dieser Trend spiegelt sich auch direkt in den Wettbewerbsfragen wider. Allerdings gibt es in neuen Bereichen weniger Vorforschung, sodass jeder das Gefühl haben könnte, dass die Fragen schwieriger geworden sind.

Andererseits hätten die vom Organisationskomitee vorgegebenen Themen bei den vergangenen rund zehn Wettbewerben zwar schon einige biologische Informationen und Hintergründe enthalten, „die aber tatsächlich etwas losgelöst von tatsächlichen biologischen Problemen waren“. Gleichzeitig haben die teilnehmenden Teams bei dieser Art von Themen im Allgemeinen sehr gute Leistungen erbracht. Nehmen Sie als Beispiel die Vorhersage der Struktur von Proteinkomplexen. Es enthält zwei Proteine, A und B. In früheren Wettbewerben wurden der Inhalt und die Anteile von A und B veröffentlicht, um die Schwierigkeit der Strukturvorhersage zu verringern. In der Praxis ist es jedoch offensichtlich unmöglich, diese Informationen eindeutig zu kennen.Daher veränderte dieser Wettbewerb auch die bisherige Themenstellung, rückte sie näher an die tatsächliche Situation und forderte die teilnehmenden Teams auf, die komplette Struktur von Grund auf vorherzusagen.

Dies war für die Teilnehmer, darunter auch Zheng Wei, tatsächlich eine „Überraschung“. Er erklärte, dass das Organisationskomitee am Mittwoch bekannt gegeben habe, dass ab der nächsten Woche 0-Basen-Fragen veröffentlicht würden und nur fünf Tage Zeit blieben, um eine neue Pipeline für den Wettbewerb vorzubereiten. Das Team arbeitete „Tag und Nacht, ohne Schlaf“ an der Entwicklung eines kleinen Algorithmus und kontaktierte ein bekanntes „Beratungsteam“ aus Biologen, um uns in Kombination mit der biologischen Literatur bei der Schlussfolgerung und Kalibrierung zu helfen.

Darüber hinaus hat CASP16 zu den ursprünglichen Ansätzen der Proteinmonomerstrukturvorhersage (REGULAR), Proteinkomplexstrukturvorhersage (MULTIMER), Genauigkeitsbewertung (EMA), Nukleinsäurestrukturvorhersage (RNA) und Ligandenkomplexstrukturvorhersage (LIGAND) die Vorhersage multipler Konformationen von Makromolekülen (ENSEMBLES) hinzugefügt. In diesen sechs großen Tracks gibt es viele Unterprojekte und auch Überschneidungen zwischen ihnen.

Trotzdem erzielte Zheng Wei durch die Leitung des Teams herausragende Ergebnisse. Er und sein Team waren nicht nur an fünf Tracks beteiligt, außer an der Bindung kleiner Moleküle,Gleichzeitig haben wir für verschiedene Strecken separate Algorithmen entwickelt, um die Herausforderungen zu bewältigen.Es belegt den zweiten Platz in der Gruppe der Proteinmonomer-Einzeldomänen, den ersten Platz in der Gruppe der Nukleinsäurepolymerserver (Z-Score > -2,0), den ersten Platz bei der Schätzung der Gesamtfaltungsgenauigkeit des Komplexes, den ersten Platz bei der Vorhersage von Protein-Nukleinsäure-Komplexen und den ersten Platz beim TM-Score für die Vorhersage mehrerer Konformationen.

Es ist erwähnenswert, dass am 8. Mai, eine Woche nach dem Start von CASP16, der AlphaFold 3-Server gestartet wurde und einige teilnehmende Teams versuchten, ihn zum Ersetzen ihrer eigenen Algorithmen zu verwenden. „Damals waren wir zuversichtlicher und haben AlphaFold 3 daher nicht so oft verwendet“, sagte er nach einem Gespräch mit dem Team.Sie entschieden sich, „den Wurzeln treu zu bleiben“ und wurden das einzige Team in der Spitzengruppe der Vorhersage von Proteinkomplexstrukturen, das AlphaFold 3 nicht verwendete.

Als Professor Zheng Wei heute darüber sprach, lachte er und sagte: „Im Moment sind wir vielleicht ein bisschen zu selbstsicher“, aber meiner Meinung nach erforderte es angesichts des damaligen hohen Wettbewerbsdrucks und der Situation, dass alle Konkurrenten über „starke Gegner“ verfügten, Mut und Stärke, eine solche Entscheidung zu treffen und solche Ergebnisse zu erzielen.

AI4S-Einführung und -Akkumulation

Tatsächlich ist das Streben des Teams von Zheng Wei nach technischer Unterstützung durch Biologen im CASP16 auch ein gängiges Kooperationsmodell im Bereich der KI für die Wissenschaft.

Die sogenannte „KI für die Wissenschaft“ zielt darauf ab, die Vorteile der KI zu nutzen, um schwierige Probleme in traditionellen wissenschaftlichen Forschungsfeldern anzugehen oder die Effizienz und Genauigkeit zu verbessern. Dazu ist es nicht nur erforderlich, die Anforderungen und Schwachstellen des Forschungsbereichs zu verstehen, sondern auch die KI-Technologie zu beherrschen. Offensichtlich sind Talente mit dem oben genannten interdisziplinären Hintergrund selten und im Zuge dieses allgemeinen Trends haben auch viele wissenschaftliche Forscher begonnen, sich KI selbst beizubringen. Ebenso richten Forscher, die sich auf KI oder Informatik konzentrieren, ihre Aufmerksamkeit zunehmend auf Bereiche wie Biomedizin, Materialchemie und geografische Informationswissenschaft.

Professor Zheng Wei, der aus dem Informationsbereich kam, teilte mit:Das Merkmal der Bioinformatik besteht darin, dass „der Einstieg leicht ist, der Akkumulationsprozess in der Mitte jedoch ziemlich langwierig ist. Die Explosion nach der Akkumulation erfolgt ebenfalls relativ schnell, tritt jedoch bald in eine Engpassphase ein, und für weitere Verbesserungen ist möglicherweise eine lange Akkumulationsphase erforderlich.“

Insbesondere die proteinbezogene Forschung stellt relativ geringe Anforderungen an den biologischen Hintergrund. „Wenn Sie 20 Arten von Aminosäuren verstehen, kann es etwa einen Monat dauern, bis Sie loslegen können.“ Anschließend geht es darum, Algorithmen für praktische Probleme zu entwickeln und anzuwenden. Dieser Vorgang benötigt eine gewisse Zeit, um sich anzusammeln.Er erinnert sich: „Während meines gesamten Masterstudiums habe ich grundlegende Arbeiten zu Algorithmen angesammelt.“

Die Vorhersage der Proteinstruktur war für ihn der Durchbruch bei der Überwindung der Engpassphase. Während seines Austauschs und Studiums im Labor von Professor Zhang Yang an der University of Michigan begann er, sich tiefer mit verwandter Forschung wie der KI-gestützten Vorhersage von Proteinstrukturen zu befassen.„Erst während meiner Postdoc-Zeit konnte ich auf diesem Gebiet erste Erfahrungen sammeln und nach und nach Ergebnisse erzielen.“

Mit zunehmender Vertiefung der Forschung und zunehmender Reichweite der Berichterstattung ist es schwierig geworden, alle Aspekte des Problems aus einer einseitigen „rechnerischen“ Perspektive abzudecken, und manchmal stößt man sogar auf schwierige Situationen. Gleichzeitig müssen KI-Algorithmen oder -Modelle auch durch tatsächliche biologische Probleme angepasst werden, um besser iteriert und verbessert werden zu können. Arbeiten Sie nicht isoliert. In diesem Punkt arbeitet Zheng Wei auch ständig mit Biologen und verwandten Teams und Institutionen zusammen und kommuniziert mit ihnen.

Interessanterweise hat er dem Biologieteam Folgendes vermittelt:Erwarten Sie nicht zu viel von KI, da unsere Fehlerquote möglicherweise recht hoch ist.Mit solcher Ehrfurcht vor der wissenschaftlichen Forschung legt er bei der Konfrontation mit umsetzbaren praktischen Problemen großen Wert darauf, „das Trockene mit dem Nassen zu verbinden, wobei sich beide Seiten gegenseitig mit Informationen versorgen und ergänzen, sodass die Umsetzung fundierter sein kann.“

Teamarbeit und bereichsübergreifende Entwicklung

In diesem Interview teilte Professor Zheng Wei seine Erfahrungen und Branchenbeobachtungen zu CASP mit uns. Auf seiner Reise von CASP12 zu CASP16 schien der Autor im Laufe der Jahre seine Transformation zu erleben, von der anfänglichen unwissenden Entscheidung für die Strukturoptimierung hin zur entschlossenen Hinwendung zur Strukturvorhersage, dann zur Entdeckung des Spaßes daran und schließlich zum Abschluss einer Akkumulation und eines Durchbruchs nach dem anderen.

Heute sind weitere Lehrkräfte der Nankai-Universität dem CASP-Team beigetreten. Professor Zheng Wei sagte: „Wir brauchen mehr Spuren oder mehr Richtungen, damit alle zusammenarbeiten und auf der Grundlage der Interessen des Teams kooperieren können.“ Aus diesem Grund konzentrierte sich das Team bei CASP16 nicht auf die traditionellen vorteilhaften Bereiche, sondern auf das gesamte Feld der dezentralen Entwicklung. „Es gibt Gewinne und Verluste. Insgesamt sind unsere Ergebnisse vielleicht nicht so gut wie die von CASP15, aber das Team hat aus den Erfahrungen gelernt.“ Dies ist auch der einzige Weg in der „Akkumulationskurve“. Freuen wir uns auf eine noch größere Explosion des Teams der Nankai-Universität im CASP und im gesamten Bereich der Bioinformatik!

Neumitgliederwerbung

Das Bioinformatik-Team der School of Statistics and Data Science der Nankai University, an der Professor Zheng Wei tätig ist, sucht neue Mitglieder!

Wenn Sie sich für computergestützte Strukturbiologie, Bioinformatik oder Datenwissenschaft interessieren, sind Sie – egal ob Master-, Doktor- oder Postdoktorand – herzlich willkommen, dem Team von Professor Zheng Wei beizutreten.

Interessierte Studierende können Professor Zheng Wei auf folgende Weise kontaktieren:

* E-Mail: jlspzw@nankai.edu.cn

* WeChat: 18622152765

Wir freuen uns darauf, mit Ihnen gemeinsam die Geheimnisse der Wissenschaft zu erforschen!