Gute Nachrichten Für Patienten, Die Mit Medikamentenresistenten Bakterien Infiziert Sind! McMaster University Und Stanford University Nutzen Generative KI Zur Entwicklung Neuer Antibiotika

Seit Alexander Fleming 1928 das Penicillin entdeckte, haben Antibiotika als eine der wichtigsten Entdeckungen in der Geschichte der Menschheit die moderne Medizin revolutioniert. Bei der eigentlichen Diagnose und BehandlungDer Missbrauch von Antibiotika nimmt immer größere Ausmaße an.Dieses Phänomen ist besonders ausgeprägt in einigen Städten der dritten und vierten Kategorie, wo die Aufsicht lax ist, was auch zur Entwicklung von Arzneimittelresistenzen bei Bakterien geführt hat.

Eine 2022 im Lancet veröffentlichte Studie legte nahe, dassIm Jahr 2019 starben fast fünf Millionen Menschen an Infektionen mit medikamentenresistenten Bakterien. Bis 2050 dürfte diese Zahl auf zehn Millionen ansteigen.Dieselbe Studie ergab auch, dass die antimikrobielle Resistenz (AMR) mittlerweile nach Herzkrankheiten und Schlaganfällen die dritthäufigste Todesursache weltweit ist und die Sterblichkeitsrate vor HIV/AIDS, Brustkrebs und Malaria übertrifft.

Angesichts des Problems der bakteriellen Resistenz ist es zwingend erforderlich, die Forschung und Entwicklung von Antibiotika mit neuartigen Strukturen zu beschleunigen und gleichzeitig den Missbrauch von Antibiotika streng zu kontrollieren. Obwohl Methoden der künstlichen Intelligenz heute bei der Entdeckung neuer Antibiotika helfen können, unterliegen sie noch immer zahlreichen Einschränkungen. Beispielsweise sind Vorhersagemodelle, die bestimmte Eigenschaften von Molekülen auswerten, nicht gut auf große chemische Räume skalierbar.

Um dieses Problem anzugehen, veröffentlichten Forscher der McMaster University und der Stanford University in Nature Machine Intelligence, einer Tochtergesellschaft von Nature, einen Artikel mit dem Titel „Generative KI für die Entwicklung und Validierung leicht synthetisierbarer und strukturell neuartiger Antibiotika“. 

Im Rahmen der Studie wurde ein neues generatives Modell künstlicher Intelligenz namens SyntheMol entwickelt, das auf der Grundlage des chemischen Raums von fast 30 Milliarden Molekülen neue, leicht synthetisierbare Verbindungen entwerfen kann.Das Forschungsteam verwendete SyntheMol, um Moleküle zu entwickeln, die das Wachstum des Superbugs Acinetobacter baumannii (A. baumannii) hemmen können. Sie synthetisierten 58 Moleküle und verifizierten, dass sechs davon mit neuartigen Strukturen eine antibakterielle Wirkung gegen A. baumannii und andere bakterielle Krankheitserreger zeigten.

Forschungshighlights:

* SyntheMol, ein generatives KI-Modell, kann neue Verbindungen entwerfen, die aus einem chemischen Raum von fast 30 Milliarden Molekülen leicht zu synthetisieren sind

* Das Modell erstellt nicht nur neue Arzneimittelstrukturen, sondern liefert auch detaillierte Formeln für die chemische Synthese

* Experimentelle Ergebnisse zeigen, dass generative KI das Potenzial hat, neue, synthetisierbare und wirksame niedermolekulare Antibiotikakandidaten aus einem breiten Spektrum chemischer Bereiche zu entwickeln

Papieradresse:
https://www.nature.com/articles/s42256-024-00809-7 

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Datensatz: Enthält 13.524 einzigartige Moleküle

In dieser Studie wurde zunächst ein physikalisches Screening an drei verschiedenen chemischen Bibliotheken durchgeführt, die als Trainingsdatensätze verwendet werden sollten.

Die chemische Bibliothek 1 enthält 2.371 Moleküle aus der Pharmakon-1760-Bibliothek (360 von der FDA zugelassene Medikamente und 400 international zugelassene Medikamente) und 800 aus Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen isolierte Naturprodukte.

Chemical Library 2 ist die Datenbank des Broad Drug Repurposing Hub, die 6.680 Moleküle enthält, bei denen es sich bei den meisten um von der FDA zugelassene Medikamente oder Kandidaten für klinische Studien handelt.

Bei der Chemical Library 3 handelt es sich um ein Screening-Set für synthetische kleine Moleküle mit 5.376 Molekülen, die zufällig aus einer größeren chemischen Bibliothek am Broad Institute ausgewählt wurden.

Für jede Datenbank führten die Forscher zwei biologische Replikate durch und berechneten den durchschnittlichen standardisierten OD600-Wert für jede Verbindung. Sie berechneten auch den Mittelwert μ und die Standardabweichung σ dieser OD600-Werte und binarisierten diese Werte dann mithilfe eines Schwellenwerts μ − 2σ, wobei sie alle Werte unterhalb des Schwellenwerts als aktiv und alle Werte gleich oder über dem Schwellenwert als inaktiv markierten. Anschließend führten die Forscher die drei binärisierten Bibliotheken zusammen und entfernten doppelte Verbindungen mit widersprüchlichen Aktivitäts-Tags.

Nach der obigen VerarbeitungDer endgültige Datensatz enthielt 13.524 einzigartige Moleküle, von denen 470 (3,5 %) aktive Verbindungen und 13.054 (96,5 %) inaktive Verbindungen waren.

Modellarchitektur: Monte-Carlo-Baumsuche, geleitet durch ein Eigenschaftsvorhersagemodell

Der Superkeim A. Baumannii gilt als „schwer auszurotten“ und kann Lungenentzündung, Meningitis und infizierte Wunden verursachen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat es als eines der gefährlichsten antibiotikaresistenten Bakterien der Welt eingestuft. daher,Die Experimente drehten sich um potenzielle Antibiotika-Kandidaten, die auf diesen Superkeim abzielen.

Wie oben gezeigt, durchsuchten die Forscher zunächst einen Trainingssatz von etwa 13.000 Molekülen und führten Wachstumshemmungstests durch, um ihre biologische Aktivität gegen A. baumannii zu bestimmen.Diese Screening-Daten wurden dann verwendet, um ein Eigenschaftsvorhersagemodell zur Vorhersage der antibakteriellen Aktivität zu trainieren.

Um Moleküle zu erzeugen,Die Forscher wählten einen chemischen Raum, der aus fast 30 Milliarden Molekülen besteht.Jedes Molekül kann durch eine von 13 chemischen Reaktionen synthetisiert werden, bei denen zwei oder drei Moleküle aus etwa 132.000 Bausteinen kombiniert werden.

Das generative KI-Modell SyntheMol verwendet die Monte-Carlo-Baumsuche (MCTS), geleitet von einem Eigenschaftsvorhersagemodell, um den riesigen kombinatorischen chemischen Raum zu durchsuchen.Suche nach vielversprechenden Antibiotika-Kandidaten mit Wirkung gegen A. baumannii.

In jeder MCTS-Erweiterung erstellt SyntheMol Moleküle, indem es Wurzeln auswählt und sie mit Reaktionen kombiniert. Die generierten Moleküle werden dann vom Eigenschaftsvorhersagemodell ausgewertet und liefern Feedback an den MCTS-Algorithmus. Im Verlauf von MCTS lernt SyntheMol, welche Kombinationen aus Wurzeln und Reaktionen Moleküle mit hohen Eigenschaftsvorhersagewerten hervorbringen. Wie in der folgenden Abbildung dargestellt:

Nach einer Reihe von Erweiterungen gibt SyntheMol alle generierten Verbindungen zusammen mit den spezifischen Syntheseschemata aus, die zur Synthese jedes Moleküls erforderlich sind – einschließlich der Reihenfolge der Wurzeln und Reaktionen.

Nach 20.000 Iterationen filterten die Forscher eine Gruppe hoch bewerteter Verbindungen mit neuartigen Strukturen und großer Vielfalt heraus.Die Verbindungen wurden synthetisiert und in vitro experimentell an phylogenetisch unterschiedlichen Bakterienarten getestet.

Forschungsergebnisse: SyntheMol unterstützt Chemiker bei der Synthese von Antibiotika und der Entwicklung von Formulierungen

Im Experiment verwendeten die Forscher SyntheMol, um mithilfe von Vorhersagemodellen für antibiotische Eigenschaften potenzielle Antibiotikakandidaten gegen A. baumannii zu entdecken, und nutzten hauptsächlich Chemprop innerhalb von SyntheMol, um die Ergebnisse zu präsentieren.

Im Laufe von 20.000 MCTS-Einsätzen (weniger als 8,5 Stunden)SyntheMol und Chemprop evaluierten 452 Millionen Zwischenknoten, das eine Vielzahl von Kombinationen molekularer Bausteine enthält und 24.335 komplette Moleküle erzeugt,Davon hatten 2.868 einen Chemprop-Antimikrobiotika-Vorhersagewert von mindestens 0,5. Dies übertraf einen KI-basierten virtuellen Screening-Ansatz, bei dem Chemprop 10 Millionen zufällig ausgewählte ECHTE Moleküle bewertete (8 Stunden) und nur 374 Moleküle mit einem Score von mindestens 0,5 identifizierte (nur 13% von SyntheMol).

SyntheMol erzeugte in allen MCTS-Erweiterungen hohe Moleküle, diese hohen Moleküle waren jedoch hauptsächlich in den frühen Erweiterungen konzentriert. In den ersten 2.000 Erweiterungen wurden 2.868 (36%) Chemprops generiert, von denen 1.035 (10%) eine Punktzahl von mindestens 0,5 hatten. Obwohl 20.000 Erweiterungen nur einen Teil des chemischen Raums von fast 30 Milliarden Molekülen erforschten, zeigen diese Ergebnisse, dassSyntheMol hat schnell viele der Verbindungen mit der höchsten Punktzahl generiert.

Die Forscher wählten 70 Verbindungen aus, die Bakterien am wahrscheinlichsten abtöten, und arbeiteten mit dem ukrainischen Chemieunternehmen Enamine zusammen, um sie zu synthetisieren. Dem Unternehmen gelang es, 58 dieser Verbindungen effizient herzustellen, und die Forscher validierten außerdem die biologische Aktivität dieser 58 Verbindungen gegen A. baumannii. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dassDie in der Abbildung unten dargestellten sechs Moleküle (Enamin 10, 23, 28, 31, 40 und 43) zeigten eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung.Das heißt, die minimale Hemmkonzentration (MHK) betrug ≤ 8 μg ml−1. Dies entspricht einer Trefferquote von 10%, fast dreimal so viel wie die Trefferquote von 3,5% im Trainingssatz.

Auch,Diese sechs neuen Moleküle zeigten auch eine antibakterielle Wirksamkeit gegen mehrere andere phylogenetisch unterschiedliche bakterielle Krankheitserreger (Klebsiella pneumoniae, Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus usw.).Insbesondere bei kombinierter Anwendung mit äußeren Membranstörstoffen wie SPR 741 oder Colistin zeigten alle sechs Moleküle eine Breitbandaktivität gegen mehrere gramnegative Bakterien, darunter Bacillus baumannii, Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae, und eines der Moleküle, Enamine 40, war auch gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam.

Als Einzelwirkstoffe hemmten diese Moleküle das Wachstum des grampositiven Bakteriums Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus und gramnegativer Isolate von LPS-defizienten und Colistin-resistenten B. baumannii. Die experimentellen Ergebnisse sind in der folgenden Abbildung dargestellt:

derzeit,Das SyntheMol-Modell weist auch einige Mängel auf. Es wurde nicht darauf programmiert, Moleküle mit hoher Wasserlöslichkeit zu produzieren. Vier der sechs antimikrobiellen Moleküle waren unzureichend wasserlöslich und nur zwei konnten in einem Mausmodell auf Toxizität getestet werden.

Zwar bedarf es noch weiterer Forschung, um diese generierten Moleküle in brauchbare Antibiotika-Kandidaten umzuwandeln und um generative KI-Ansätze für die Entwicklung synthetisierbarer Moleküle zu verbessern, doch diese Erkenntnisse zeigen das Potenzial der generativen KI, strukturell neuartige, synthetisierbare und wirksame niedermolekulare Antibiotika-Kandidaten aus einem breiten Spektrum chemischer Bereiche zu entwickeln.

Es ist mehr wert, zu betonen, dassDas Modell erstellt nicht nur neue Arzneimittelstrukturen, sondern bietet auch detaillierte Rezepte für die chemische Synthese, sodass Chemiker diese Arzneimittel im Labor synthetisieren können.

KI + Antibiotika-Forschung und -Entwicklung haben Durchbrüche erzielt

Wissenschaftler, Gesundheitsbehörden und Regierungen auf der ganzen Welt warnen, dass Antibiotikaresistenzen die nächste große globale Gesundheitskrise sein werden. Denn seit den 1960er Jahren entwickeln Bakterien und bestimmte andere Mikroorganismen zunehmend Resistenzen gegen Antibiotika und verursachen immer mehr Todesfälle.

Obwohl die Nachfrage nach neuen antimikrobiellen Medikamenten steigt, wurden bisher nur wenige neue Antibiotika entwickelt. Einerseits dauert die Entwicklung von Antibiotika lange, und traditionellWissenschaftler brauchen etwa 12 Jahre, um ein neues Antibiotikum zu entwickeln, und weitere 3–6 Jahre, um klinische Kandidaten zu entdecken.Andererseits haben sich aufgrund der geringen Gewinne aus der Forschung und Entwicklung von Antibiotika viele große Pharmaunternehmen vom Markt zurückgezogen.Schätzungen zufolge beliefen sich die Kosten für die Entwicklung eines Antibiotikums im Jahr 2017 auf rund 1,5 Milliarden US-Dollar. Im Vergleich zu diesen hohen Kosten bringen Antibiotika den Pharmaunternehmen jedoch nur einen Umsatz von 46 Millionen US-Dollar pro Jahr. Wenn wir nur Einnahmen und Kosten berücksichtigen, wird es etwa 32 Jahre dauern, bis sich die Investition amortisiert hat.

Heute hat die rasante Entwicklung der künstlichen Intelligenz neue Durchbrüche und Wege in der Forschung und Entwicklung von Antibiotika gebracht.

Bereits im Jahr 2020 zeigte das von Wissenschaftlern am MIT mithilfe eines Deep-Learning-Modells entdeckte antibiotische Molekül „Halicin“ beispiellose antibakterielle Breitbandfähigkeiten.Dies ist das erste Mal, dass ein neues Antibiotikum ausschließlich mithilfe von Methoden der künstlichen Intelligenz entdeckt wurde.Laut einer in Cell, einer führenden Fachzeitschrift für Biowissenschaften, veröffentlichten Studie könnte Halicin einige der gefährlichsten Bakterien der Welt abtöten.

Im Juni 2023 veröffentlichten Forscher der McMaster University und des Massachusetts Institute of Technology in Kanada gemeinsam eine Forschungsarbeit mit dem Titel „Deep learning-guided discovery of an antibiotic targeting Acinetobacter baumannii“ in der Zeitschrift Nature Chemical Biology. Das Forschungsteam nutzte Algorithmen der künstlichen Intelligenz, umEs wurde ein neues Antibiotikum namens Abaucin entdeckt, das das wichtige, medikamentenresistente Bakterium A. baumannii gezielt abtöten kann.Das Forschungsteam plant außerdem, dieses KI-Modell zu verwenden, um Antibiotika gegen andere wichtige medikamentenresistente Bakterien wie Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa zu identifizieren. (Klicken Sie hier für eine detaillierte Interpretation: KI bekämpft Superbakterien: Die McMaster University nutzt Deep Learning, um ein neues Antibiotikum, Abaucin, zu entdecken)

Im Dezember 2023 entwickelten Forscher des MIT eine Deep-Learning-Methode zur Entdeckung von Antibiotika.Mithilfe des Graph-Neural-Networks Chemprop wurde eine neue Klasse von Antibiotika entdeckt, die in einer großen chemischen Bibliothek potenzielle Antibiotika identifizieren sollte.Es kann gezielt das wichtige, medikamentenresistente Bakterium A. Baumannii abtöten. (Klicken Sie hier für eine detaillierte Interpretation: Der Fluch der „Superbakterien“ könnte gebrochen werden, das MIT nutzt Deep Learning, um neue Antibiotika zu entdecken)

Es ist erwähnenswert, dass in der oben genannten Studie zwar auch Fälle untersucht wurden, in denen es um das medikamentenresistente Bakterium A. Baumannii ging, jedoch keine generative KI zum Einsatz kam. Im Vergleich zu herkömmlichen KI-MethodenDas generative KI-Modell in dieser Studie kann Kandidaten für Antibiotikamoleküle direkt entwerfen und schnell einen riesigen chemischen Raum erkunden.

In der heimischen akademischen Gemeinschaft veröffentlichten Forscher des Instituts für Mikrobiologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften im Juni 2022 eine Forschungsarbeit mit dem Titel „Identifizierung antimikrobieller Peptide aus dem menschlichen Darmmikrobiom mittels Deep Learning“.Es werden Methoden zur Verwendung künstlicher Intelligenz beschrieben, um große Datensätze des Darmmikrobioms effizient nach Peptiden mit antimikrobiellen Eigenschaften zu durchsuchen.Die Forscher untersuchten 2.349 Kandidaten-AMPs aus den 4.409 abgerufenen repräsentativen Genomen und identifizierten darüber hinaus 241 antimikrobielle Peptidsequenzen anhand von Genexpressionsdaten, relativer Häufigkeit und Assoziation mit ausgewählten Bakterien. Sie synthetisierten einen endgültigen Satz von 216 Peptiden, von denen 181 eine antibakterielle Aktivität aufwiesen, mit einer Trefferquote von 83,8% – ein Ergebnis, das deutlich zeigt, dass Modelle des maschinellen Lernens die Entdeckung neuer Antibiotika effektiv beschleunigen können.

im selben Jahr,Professor Liu Bing vom First Affiliated Hospital der Xi'an Jiaotong University hat mithilfe des KI-gestützten Arzneimitteldesigndienstes auf Basis des Arzneimittelmolekülmodells Huawei Cloud Pangu erfolgreich das Super-Antibiotikum Drug X entwickelt.Das Medikament erzielt eine antibakterielle Wirkung, indem es auf das mikrobielle Histon HU abzielt und die bakterielle DNA-Replikation hemmt. Es ist das erste Mal weltweit, dass ein phagenkodierter antibakterieller Inhibitor entdeckt wurde, der auf das bakterielle Histon HU abzielt. Die entsprechende Forschungsarbeit wurde in den Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America unter dem Titel „Bacteriophage protein Gp46 is a cross-species inhibitor of nucleoid-associated HU proteins“ veröffentlicht.

Auf der industriellen SeiteZu den wichtigsten inländischen Antibiotika-Produzenten zählen Lukang Pharmaceutical, North China Pharmaceutical, Kelun Pharmaceutical, Harbin Pharmaceutical Group und Chuan Ning Biological, zu den ausländischen Unternehmen zählen Sanofi und Novartis.Viele von ihnen haben klar erklärt, dass sie KI einführen werden, um ihr Geschäft zu optimieren.

Twinings Biopharma ist beispielsweise eine strategische Partnerschaft mit Shanghai Jinyun Technology Co., Ltd. eingegangen, um mithilfe von KI die Forschung und Entwicklung im Bereich der synthetischen Biologie zu unterstützen und gemeinsam neue Produkte zur Verbesserung der Produktionsmethoden und -effizienz zu entwickeln. Im Jahr 2023 kündigte Sanofi sein „All in Artificial Intelligence and Data Science“-Programm an und schloss eine Kooperation mit BioMap BioScience, um mithilfe der Künstliche-Intelligenz-Plattform von BioMap gemeinsam hochmoderne KI-Module für die Entdeckung biotherapeutischer Arzneimittel zu entwickeln.

Natürlich ist die Entdeckung antibiotischer Moleküle nur die Spitze des Eisbergs der Anwendung von KI-Technologie im Bereich der Arzneimittelforschung. Derzeit versuchen Wissenschaftler auf der ganzen Welt, mithilfe künstlicher Intelligenz die Kosten für die Arzneimittelforschung und -entwicklung zu senken, die Forschungs- und Entwicklungszeit zu verkürzen, die Forschungs- und Entwicklungseffizienz zu verbessern und die Entwicklung neuer Arzneimittel schnell und effizient zu gestalten.

Quellen:
1.https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_20092860
2.https://www.chinagut.cn/articles/ss/a5871d7d61f64fdc9d902e34520654c7
3.https://www.sohu.com/a/374972885_498729
4.https://www.most.gov.cn/gnwkjdt/202206/t20220614_181127.html