Neuer Durchbruch Im 3D-Druck Von Medikamenten: Die Universität Von San Diego Nutzt Maschinelles Lernen, Um Biotinten Im Tintenstrahldruck Mit Einer Genauigkeit Von Bis Zu 97,22% Zu Prüfen

Inhalte im Überblick:Der Tintenstrahldruck von Medikamenten ist eine äußerst flexible und intelligente Art der Arzneimittelproduktion. Entsprechenden Berichten zufolge wird die Marktgröße in diesem Bereich in naher Zukunft exponentiell wachsen. In der Vergangenheit war die Methode zur Auswahl geeigneter Biotinten zeit- und arbeitsintensiv und wurde daher zu einer der größten Herausforderungen im Bereich des Arzneimittel-Tintenstrahldrucks. Um dieses Problem zu lösen, wurde im internationalen Pharmazeutika-Journal „International Journal of Pharmaceutics: X“ ein Forschungsergebnis veröffentlicht, bei dem ein maschinelles Lernmodell verwendet wurde, um die Tintendruckbarkeit mit einer Vorhersagegenauigkeit von bis zu 97,22% vorherzusagen.

Schlüsselwörter:Tintenstrahldruck 3D-Druck Random Forest   

Dieser Artikel wurde zuerst auf der öffentlichen HyperAI WeChat-Plattform veröffentlicht~

Laut einem im Jahr 2022 von der Nachrichtenagentur Xinhua veröffentlichten Bericht dauert der Entwicklungszyklus eines Medikaments in der Regel 10 bis 15 Jahre und erfordert Investitionen von etwa 1 bis 2 Milliarden US-Dollar. Der technologische Fortschritt und die Iteration verlaufen sehr langsam, insbesondere bei festen Zubereitungen, einer der ausgereiftesten Darreichungsformen im pharmazeutischen Bereich. Seit mehr als 100 Jahren ist keine bahnbrechende Technologie mehr aufgetaucht.Bei der Herstellung und Vermarktung gibt es noch immer große Hindernisse, wie etwa die Stabilität der pharmazeutischen Wirkstoffe, die Freisetzungskinetik und die Bioverfügbarkeit.

Obwohl traditionelle pharmazeutische Methoden für die Produktion einzelner Präparate im großen Maßstab geeignet sind, werden in frühen klinischen Studien üblicherweise Dosissteigerungsstudien an Arzneimitteln durchgeführt, um die optimale und sicherste Patientendosis zu bestimmen. Daher sind traditionelle pharmazeutische Methoden auf kleinere Chargen experimenteller Medikamente nicht anwendbar.

Der 3D-Druck ist äußerst flexibel und sein Produktionsprozess ist digital und kontinuierlich.Die oben genannten Hindernisse können bei der Entwicklung, Herstellung und Anwendung von Arzneimitteln gemildert oder bis zu einem gewissen Grad sogar überwunden werden.

Der Medikamenten-Tintenstrahldruck bietet dabei nicht nur die Möglichkeit, den Druck digital zu steuern, sondern hat auch die Vorteile einer kontrollierten Dosierung und freien Gestaltung, wodurch eine personalisierte Medikamentenverabreichung möglich wird. Tintenstrahldruck von Medikamenten,Die Optimierung der Tinteneigenschaften und Druckeffekte stand schon immer im Mittelpunkt der Forschung.In der Vergangenheit haben Forscher die Ohnesorg-Zahl verwendet, um die Druckbarkeit von Tinten vorherzusagen. Diese traditionelle Vorhersagemethode ist jedoch oft ungenau.

Kürzlich leisteten Forscher wie Paola Carou-Senra von der Universidade de Santiago de Compostela und Jun Jie Ong vom University College London Pionierarbeit bei der Anwendung von Modellen des maschinellen Lernens zur Vorhersage der Druckbarkeit von Biotinten und konnten die Vorhersagerate erfolgreich verbessern.Die Studie wurde in der Zeitschrift International Journal of Pharmaceutics: X unter dem Titel „Predicting pharmaceutical inkjet printing outcomes using machine learning“ veröffentlicht.

Abbildung 1: Die Forschungsergebnisse wurden im International Journal of Pharmaceutics veröffentlicht: X

Papieradresse:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590156723000257

Experimentübersicht

Die Ohnesorge-Zahl ist eine dimensionslose Zahl, die in der Strömungsmechanik verwendet wird, um die Beziehung zwischen Viskosität, Trägheit und Oberflächenspannung zu messen.Wird hauptsächlich verwendet, um die Druckbarkeit von Tinte vorherzusagen. Bei druckbaren Formulierungen gilt im Allgemeinen: Wenn 0,1 < Ohnesorge < 1, also 1 < Z < 10 (der Z-Wert ist der Kehrwert von Ohnesorge), wird die Tinte als druckbar angesehen. Es gibt jedoch viele Ausnahmen, bei denen die Tinte bei Z > 10 druckbar ist.

  Abbildung 2: Histogramm und Boxplot des druckbaren Rezepts Z und Ohnesorge

Wie in Abbildung 1 dargestellt, lagen die Z-Werte der druckbaren Tintenformulierungen in dieser Studie zwischen 1 und 62,2, wobei 68 Gruppen von Tintenformulierungen Z-Werte über 10 aufwiesen. Daraus lässt sich erkennen, dassEine Vorhersage der Druckbarkeit ausschließlich auf Grundlage des Z-Werts ist nicht genau.Um die Genauigkeit der Druckbarkeitsvorhersagen zu verbessern, verwendeten die Forscher ein maschinelles Lernmodell und verglichen die Leistung mehrerer verschiedener Modelle. 

Experimentelle Verfahren

Datensatz 

Dieser Forschungsdatensatz enthält die Forschungsergebnisse von 75 englischsprachigen Literaturartikeln, die zwischen Mai 2000 und Februar 2022 veröffentlicht wurden und aus Google Scholar, PubMed, Web of Science, PubChem und dem Handbook of Pharmaceutical Excipients (9. Ausgabe) gesammelt wurden. Außerdem wurden zwei Arten interner Formulierungsinformationen hinzugefügt. Finale,Der Datensatz enthält 687 Rezepte.Darunter befinden sich 636 druckbare Formeln, die 92,61 TP3T der Gesamtformeln ausmachen, und 51 nicht druckbare Formeln, die 7,41 TP3T ausmachen.

Der Datensatz enthält Parameterinformationen zum Tintenstrahldruckverfahren. Die spezifischen Variablen sind in der folgenden Abbildung dargestellt:

Tabelle 1: Variablen im Druckprozess

Modellentwicklung 

In dieser StudieDie Forscher entwickelten drei Modelle für maschinelles Lernen: künstliche neuronale Netzwerke (KNN), Support Vector Machines (SVM) und Random Forests (RF) und berechneten deren Cohen-Kappa-Koeffizienten (Kappa), ihr Determinationskoeffizienten (R²) und ihre mittlere absolute Abweichung (MAE).Das beste Vorhersagemodell wurde durch Vergleich ermittelt. Gleichzeitig untersuchten die Forscher während des Experiments auch die kombinierte Beziehung zwischen Modellen, Merkmalssätzen und Hyperparametern.

* Kappa: Kappa ist ein Indikator zum Testen der Konsistenz. Es kann auch verwendet werden, um die Effektivität der Klassifizierung zu messen und um festzustellen, ob die Ergebnisse der Modellvorhersage mit der tatsächlichen Klassifizierung übereinstimmen.Sein Wertebereich liegt zwischen -1 und 1 und ist normalerweise größer als 0., wobei 1 für perfekte Übereinstimmung, 0 für zufällige Übereinstimmung und -1 für völlige Inkonsistenz steht. 

* R²:  Das Bestimmtheitsmaß, auch Determinationsmaß genannt, ist ein Indikator, der auf der Zerlegung der Summe der Quadrate der Gesamtabweichungen basiert. Es ist ein Maß für den Grad der Übereinstimmung der Regressionsgleichung mit den beobachteten Daten.Je höher der Determinationskoeffizient, desto besser die Anpassung an die beobachteten Daten. Umgekehrt gilt: Je kleiner der Determinationskoeffizient, desto schlechter die Anpassung.

* MAE:  Der mittlere absolute Fehler, auch als mittlere absolute Abweichung bezeichnet, stellt den Durchschnitt der absoluten Fehler zwischen den vorhergesagten Werten und den beobachteten Werten dar und kann daher die Größe des tatsächlichen Vorhersagefehlers genau widerspiegeln. Sein Wertebereich ist [0,+∞).Wenn der vorhergesagte Wert vollständig mit dem wahren Wert übereinstimmt, ist er gleich 0, d. h. ein perfektes Modell. je größer der Wert, desto größer der Fehler.

Hyperparameter-Tuning 

Obwohl druckbare Tinten spritzbar sind, können sie auch Satellitentröpfchen erzeugen, deren Form zu ungenauem Druck führen kann und ein wichtiger Indikator für die Beurteilung der Tintenqualität ist. Gleichzeitig kann das gedruckte Arzneimittel seine therapeutische Wirkung nicht erzielen, wenn die Tinte nicht genügend Arzneimittel enthält. Daher ist auch der Medikamentengehalt der Tinte ein wichtiger Indikator zur Beurteilung der Qualität. daher,In dieser Studie wurde das Modell nicht nur verwendet, um die Druckbarkeit der Tinte vorherzusagen, sondern auch, um die Qualität der druckbaren Tinte und die Dosierung des Medikaments in der Tinte vorherzusagen.

Im Experiment zur Vorhersage dieser beiden unterschiedlichen Aspekte,Die F&E-Mitarbeiter optimierten die Hyperparameter des Modells.Darunter sind die Standard-Hyperparameter des Modells im Anfangszustand wie folgt:

Tabelle 2: Standard-Hyperparameter des Modells

Hyperparameter sind einige Parameter, die in Algorithmen des maschinellen Lernens manuell festgelegt werden müssen. NormalerweiseDie Werte der Hyperparameter haben einen großen Einfluss auf die Modellleistung und die Generalisierungsfähigkeit.Hyperparameter-Tuning (oder Hyperparameter-Optimierung) ist der Prozess, mit bestimmten Methoden automatisch die optimale Parameterkombination zu finden. Die Forscher haben zunächst für jedes Modell einen Satz möglicher Werte vordefiniert, dann die optimalen Hyperparameterwerte ermittelt, indem sie eine 5-fache Kreuzvalidierungsrastersuche auf dem Trainingssatz durchgeführt haben, und schließlich wurde das optimierte maschinelle Lernmodell auf den Testsatz angewendet.

Experimentelle Ergebnisse 

Zur Vorhersage der Tintendruckbarkeit ist das RF-Modell das beste Vorhersagemodell. Die Forscher wiesen darauf hin, dass die Genauigkeit des optimierten RF-Modells 97,22% und der Kappa-Koeffizient 0,854 betrug.Dies zeigt, dass das Modell die Druckbarkeit genau und zuverlässig vorhersagt.

Bei der Vorhersage der Tintenqualität, d. h. der Vorhersage, ob eine druckbare Tinte Satellitentröpfchen erzeugt,Das beste Vorhersagemodell ist das ANN-Modell.Die Forscher wiesen darauf hin, dass die Genauigkeit des optimierten ANN-Modells 97,14% und der Kappa-Koeffizient 0,74 betrug. Hier betonen sie auch, dass der Kappa-Koeffizient die Möglichkeit berücksichtigt, dass durch Zufall eine richtige Vorhersage getroffen wird, sodass der Datensatz (der größte Teil des Datensatzes besteht aus druckbaren Rezepten, und der Anteil nicht druckbarer Rezepte ist sehr gering) relativ unausgewogen sein wird, aber dennoch deuten die vom Modell erhaltene Punktzahl und Genauigkeit darauf hin, dass die Vorhersage zuverlässig ist.

Beim pharmazeutischen Tintenstrahldruck ist das RF-Modell das beste Vorhersagemodell für die Arzneimitteldosierung. Hier wiesen die Forscher darauf hin, dass bei Verwendung eines Feature-Sets mit vordefinierten Hyperparametern und Materialnamengruppen,Das RF-Modell schnitt am besten ab;Wenn der Mindestschwellenwert des Restdatensatzes entfernt wird,Das beste Vorhersagemodell ist das ANN-Modell.Die folgende Abbildung zeigt verschiedene Datensätze zum Trainieren zweier Modelle.

Wie in Abbildung 3 dargestellt, sind die Verteilungen der gemessenen Medikamentendosen für beide Datensätze ähnlich, aber der zum Trainieren des RF-Modells verwendete Datensatz ist größer und weist einen relativ höheren Anteil an Daten mit Medikamentendosen zwischen 2,5 und 5,0 mg auf (ein typischer Medikamentendosisbereich, der beim pharmazeutischen Tintenstrahldruck verwendet wird). daher,Obwohl das ANN-Modell eine etwas bessere Leistung als das RF-Modell aufweist, eignet sich das RF-Modell besser zur Optimierung.Der R² des RF-Modells betrug nach der Optimierung 0,800 und der MAE 0,291, was darauf hinweist, dass es die Arzneimitteldosis mit einem Fehler im Bereich von ±0,291 mg vorhersagen konnte.

Abbildung 3: Gemessene Medikamentendosis im Datensatz zum Trainieren von RF- und ANN-Modellen

Zusammenfassend:Modelle des maschinellen Lernens können die Druckbarkeit druckbarer Tinten und die Druckqualität vorhersagen und auch die Dosierung von Medikamenten vorhersagen.Dabei können unterschiedliche Algorithmen und Funktionssätze auch unterschiedliche Auswirkungen auf die Vorhersageergebnisse haben.

3D-Druck von Medikamenten: Der Weg zur Digitalisierung der Branche

3D-Druck bietet mehr Flexibilität in den frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung. Es ist einfacher, Form, Größe, Dosierung, Freisetzung usw. eines Medikaments durch die Anpassung einiger weniger Parameter zu ändern.Beschleunigen Sie den Fortschritt klinischer Studien und verkürzen Sie den Zyklus der Markteinführung neuer Medikamente.Gleichzeitig kann durch die präzise Anpassung der Dosierung an die Bedürfnisse der Patienten eine personalisierte medizinische Behandlung ermöglicht werden.

Im Juli 2015 brachte das amerikanische Pharmaunternehmen Aprecia das verschreibungspflichtige Medikament SPRITAM (Levetiracetam) in schnell auflösenden Tabletten auf den Markt, die mithilfe der 3D-Drucktechnologie zur Behandlung von Epilepsie hergestellt wurden. Dies ist das weltweit erste 3D-gedruckte Medikament, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde.Dies zeigt, dass der 3D-Druck von Medikamenten Realität geworden ist und hat zudem eine Welle der Forschung zu 3D-gedruckten Medikamenten ausgelöst.Seitdem hat sich Aprecia auf der Grundlage seiner eigenen Vorteile erfolgreich in ein Unternehmen für pharmazeutische Formulierungstechnologie-Plattformen gewandelt und arbeitet aktiv mit wissenschaftlichen Forschungseinrichtungen wie der Purdue University School of Pharmacy und großen multinationalen Pharmaunternehmen zusammen, um die Forschung und Entwicklung neuer Medikamente voranzutreiben.

Betrachtet man die Situation im Inland,Nanjing Triad Pharmaceuticals wurde 2015 gegründet und ist ein führendes Unternehmen im Bereich 3D-gedruckter Medikamente in China.Triassic Pharmaceuticals wurde von Dr. Cheng Senping und Professor Xiaoling Li, einem amerikanischen Pharmaexperten und Pädagogen, mitbegründet. Seit seiner Gründung hat das Unternehmen Pionierarbeit in der MED-Technologie geleistet und erfolgreich eine proprietäre 3D-Drucktechnologieplattform entwickelt, die die gesamte Kette vom Entwurf der Arzneimitteldosierungsform über die digitale Produktentwicklung bis hin zur intelligenten Arzneimittelherstellung abdeckt. Die drei von ihm entwickelten 3D-gedruckten Medikamente – T19 (gegen rheumatoide Arthritis), T20 (zur Verringerung des Schlaganfall- und systemischen Embolierisikos bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern) und T21 (zur Behandlung von Colitis ulcerosa) – wurden alle von der US-amerikanischen FDA für klinische Studien zugelassen und befinden sich in der klinischen Phase.

Zweifellos bildet der 3D-Druck von Medikamenten die Grundlage für die digitale Arzneimittelherstellung. Die langfristige Marktnachfrage ist enorm und die Aussichten dafür vielversprechend. Laut einem von Grandview Research veröffentlichten BerichtEs wird erwartet, dass der globale Markt für pharmazeutischen 3D-Druck in naher Zukunft exponentiell wachsen wird. Es wird erwartet, dass der globale Markt für 3D-Druck im Arzneimittelbereich bis 2030 ein Volumen von 269,74 Millionen US-Dollar erreichen wird.Die zunehmende Alterung hat zweifellos ein riesiges Fenster für die personalisierte Medizin geschaffen. Ich bin davon überzeugt, dass der 3D-Druck von Medikamenten die biopharmazeutische Geschäftslandschaft in naher Zukunft neu gestalten wird.

Referenzlinks:

[1]http://www.news.cn/mrdx/2022-09/13/c_1310662292.htm

[2]https://www.pudong.gov.cn/019010005/20221026/741820.html

Dieser Artikel wurde zuerst auf der öffentlichen HyperAI WeChat-Plattform veröffentlicht~