Neue G4-Studien bieten Hoffnung auf zielgenaue Krebsmedikamente

Mehrere Studien zum G4-Ziel fokussieren auf die Entwicklung neuer Nukleinsäure-gezielter Krebsmedikamente In den letzten Jahren gewinnt die Forschung zu G4 (G-Quadruplex)-Strukturen in der DNA zunehmend an Bedeutung im Bereich der Medikamentenentwicklung. Anfang Juni fand in Minneapolis, USA, die internationale G4-Konferenz statt, bei der mehrere bahnbrechende Studienergebnisse präsentiert wurden. Diese Entdeckungen illustrieren das Potenzial von G4 als neuartiges Ziel in der Präzisionsmedizin. G4 ist eine spezielle DNA-Struktur, die hauptsächlich in den Promotoren von Onkogenen und in Telomen vorkommt. Ihre einzigartige, kugelförmige Konformation wird durch Kalium- (K⁺) oder Natriumionen (Na⁺) innerhalb der Zelle stabilisiert. Im Gegensatz zu herkömmlichen Chemotherapeutika, die nicht spezifisch auf Doppelstrang-DNA wirken, bieten G4-Strukturen dank ihrer spezifischen Verteilung und Zielgenauigkeit revolutionäre Ansätze für die Entwicklung neuer Nukleinsäure-gezielter Krebsmedikamente. Eines der bedeutendsten Ergebnisse kam von Professor Laurence Hurley, einem der Pioniere in der G4-Forschung. In seinem Hauptvortrag zeigte er, dass das im Jahr 2015 von der US-Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Krebsmedikament Trabectedin nicht wie bisher angenommen an Doppelstrang-DNA, sondern an G4-Strukturen wirkt. Dr. Hong Xu, CEO von Nuclea New Biotech (ehemalige Wissenschaftlerin am British Columbia Cancer Research Center), kommentierte diese Entdeckung: „Dieser Fund hat große Bedeutung, da er beweist, dass G4-Ziele in der menschlichen Medikamentenentwicklung bereits getestet wurden. Dies hebt erheblich Bedenken über die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Ziele auf und verändert das allgemeine Verständnis, dass G4-Ziele noch nicht in klinischen Studien getestet wurden.“ Ein weiteres Hindernis in der G4-Forschung war die spezifische Bindung von Medikamenten. Das Labor von Professor Danzhou Yang an der Purdue University veröffentlichte in „Science“ wichtige Ergebnisse: Es gelang ihnen, die hochpräzise molekulare Struktur (2,6 Å) des G4-Strukturen in den Promotoren des Onkogens Myc und seines Bindungspartners Nucleolin zu bestimmen. Myc ist in etwa 70 % aller Krebsarten überexprimiert und gilt als „undrugables Ziel“. Die von Yangs Team aufgeklärte Interaktion zwischen viersträngiger DNA und Proteinen eröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung spezifischer, nächste Generation G4-gezielter Medikamente. Dr. Xu betonte, dass die Kombination von Nukleinsäuren und Proteinbindungsstudien entscheidend für die Lösung der Spezifitätsprobleme bei G4-Medikamenten ist. Die Ergebnisse von Yangs Labor weisen den Weg für präzisere und effektivere Medikamente. Zusätzlich stellte Professor Guangchao Sui von der Northeast Forestry University fest, dass der G4-Promotor des Onkogens CCND1 durch einen Phasenseparationsmechanismus die Transkription aktiviert. Das Team von Robert Monsen an der University of Louisville entdeckte, dass eine spezielle fünfgeschichtete G4-Struktur den Gen ZEB1 reguliert. Diese Erkenntnisse erweitern die Möglichkeiten, Krebs durch gezieltes Targeting von G4-Strukturen zu bekämpfen. Auf technologischer Ebene entwickelt sich CRISPR-Genediting als wichtiges Werkzeug zur Aufklärung der G4-Funktion. Teams unter der Leitung von Professor Marco Di Antonio vom Imperial College London und Dr. Xiaogang Qu vom Changchun Institute of Applied Chemistry der Chinese Academy of Sciences haben gezeigt, dass CRISPR-sgRNA-Systeme Medikamente oder Proteine präzise an spezifische G4-Stellen transportieren können, um die Expression von Onkogenen oder Viralgene zu steuern. Nanopore-Sequenzierungstechniken haben zudem traditionelle Sequenzierverfahren übertroffen und in komplexen Bereichen des menschlichen Genoms, wie dem Zentromer, neue G4-Lokalisationen entdeckt. Im Bereich der interdisziplinären Forschung haben künstliche Intelligenz-Technologien tiefgreifend Einzug in die G4-Forschung gehalten. Das Team von Professor Shozeb Haider an der University College London nutzt konvolutionelle Variations-Autoencoder, um große Datenmengen von G4-Strukturen basierend auf Sequenz, Struktur und Ligandenbindungseigenschaften zu klassifizieren. Das Team von Professor Robert Hänsel-Hertsch an der Universität Köln kombiniert G4-spezifische Nanobody mit ChIP-seq-Techniken, um abnormal hohe G4-Konzentrationen in Krebszellen und altersbedingten Geweben zu identifizieren. Diese Arbeiten legen nahe, dass G4-Strukturen möglicherweise auch in der Pathogenese von vorzeitiger Alterung eine Rolle spielen. Wie kann man die „Zielknappheit“ in der Medikamentenentwicklung angehen? G4-Ziele könnten ein Durchbruch sein In der Medikamentenentwicklung steht die Entwicklung traditioneller Proteinziele vor großen Herausforderungen. Nach Jahrzehnten intensiver Forschung sind fast alle druggbaren Proteinziele ausgeschöpft. Obwohl es zahlreiche Proteine gibt, besitzen nur wenige von ihnen die für Medikamente nötigen „Pockets“. Diese Situation führt dazu, dass die pharmazeutische Industrie weltweit mit einer „Zielknappheit“ konfrontiert ist. Dr. Xu ergänzte: „Die Entdeckung von höheren Nukleinsäurestrukturen bietet eine neue Lösung für dieses Problem. DNA- und RNA-Strukturen bilden ein riesiges, bislang ungenutztes Reservoir potentieller Ziele, das in Zukunft in die Medikamentenentwicklung integriert werden könnte.“ Aktuell zeigt die G4-Struktur als vielversprechendes Nukleinsäureziel Fortschritte in der Anwendungsforschung. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Krebstherapie. Von frühen Studien zur Ovarialkarzinom- und Weichteilgewebskrebs-Therapie bis hin zu aktuellen präklinischen Untersuchungen bei verschiedenen Krebsarten demonstrieren G4-Ziele ihre einzigartigen Vorteile. Dr. Xu und ihr Team arbeiten derzeit an einem Medikament, das spezifisch auf eine viersträngige DNA-Struktur wirkt und Patienten mit Defekten im DNA-Reparaturmechanismus, wie Brust-, Ovarial-, Bauchspeicheldrüsen- und Dickdarmkrebs, adressiert. „Dieses Medikament ist eine neue Klasse und hat bereits die klinische Zulassung in China und den USA erhalten. Es wird bald in klinische Studien gehen“, sagte sie. G4-gezielte Medikamente bieten nicht nur neue Hoffnung für Patienten, die resistent gegen bestehende Therapien sind, sondern auch eine Alternative zu den Einschränkungen herkömmlicher gezielter Medikamente. Diese benötigen oft spezifische Genmutationen, während G4-gezielte Medikamente Universalmittel gegen häufige DNA-Reparaturdefekte darstellen, die in verschiedenen Krebsformen auftreten. Klinische Daten zeigen, dass rund 20 % aller Tumorpatienten solche Defekte aufweisen, in einigen Krebsarten sogar bis zu 50 %. Daher könnten G4-Medikamente eine größere Patientengruppe erreichen. Neben Krebs eröffnen G4-Ziele auch Perspektiven in der Antiviralforschung und der Behandlung neurodegenerativer Krankheiten, obwohl diese Gebiete noch in der präklinischen Phase sind. Trotzdem zeigt die G4-Forschung bereits großes Potenzial, ein zentrales Ziel für die nächste Generation von Medikamenten zu werden. Sowohl Experten als auch Unternehmen wie Nuclea New Biotech sehen in der G4-Forschung eine vielversprechende Zukunft. Die Fähigkeit, spezifische DNA-Strukturen zu targeten, könnte den Weg für personalisierte Medikamente ebnen, die präziser und wirksamer sind als herkömmliche Therapien. Die Kombination von fortgeschrittener Bioinformatik, Genediting-Technologien und molekularer Strukturanalyse verspricht, die G4-Forschung in Zukunft weiter voranzubringen und innovative Behandlungen zu ermöglichen.