Chai-2: KI-Modell revolutioniert Antikörper-Entwicklung

Im Bereich der computergestützten Arzneimittelentwicklung hat das Chai Discovery Team einen bedeutenden Meilenstein durch die Einführung von Chai-2 gesetzt. Chai-2 ist ein multimodales künstliches Intelligenz-Modell, das es ermöglicht, Antibody und Protein-Binder ohne vorherige Bindungsinformationen zu entwerfen. Im Gegensatz zu früheren Methoden, die auf umfangreichen Hochdurchsatz-Screenings beruhen, liefert Chai-2 in einem einzigen 24-Wölbchen-Platten-Setup funktionsfähige Binder, wobei es eine Verbesserung von über 100-fach gegenüber den bisherigen Standarte der Technik (SOTA) erreicht. Chai-2 wurde an 52 neuen Zielen getestet, bei denen keine bekannten Antibody- oder Nanobody-Binder in der Protein Data Bank (PDB) existierten. Trotz dieser Herausforderung erreichte das System eine experimentelle Trefferquote von 16 % und fand Binder für 50 % der getesteten Ziele innerhalb eines zweiwöchigen Zyklus, beginnend mit der computergestützten Designphase und endend mit der Validierung im Labor. Diese Leistung markiert einen Paradigmenwechsel vom wahrscheinlichkeitstheoretischen Screening zur deterministischen Generierung in molekularer Ingenieurtechnik. AI-gestütztes De Novo-Design auf experimenteller Skala Chai-2 integriert ein all-atom-generatives Designmodul und ein Faltungsmodell, das die Strukturen von Antibody-Antigen-Komplexen mit doppelter Genauigkeit im Vergleich zu seinem Vorgänger, Chai-1, vorhersagt. Das System arbeitet in einer zero-shot-Einstellung, d.h., es erzeugt Sequenzen für Antibody-Modalitäten wie scFvs und VHHs, ohne dass vorherige Binder erforderlich sind. Dadurch können Forscher ≤20 Antibody oder Nanobody pro Ziel entwerfen und die Notwendigkeit für umfangreiche Hochdurchsatz-Screenings vollständig umgehen. Benchmarking an diversen Proteinzielobjekten Während strenger Labortests wurde Chai-2 auf Ziele angewendet, die keinerlei sequenzielle oder strukturelle Ähnlichkeit zu bekannten Antibodyn besitzen. Die Designs wurden synthetisiert und mit Bio-Layer-Interferometrie (BLI) auf Bindung geprüft. Die Ergebnisse zeigen: Eine experimentelle Trefferquote von 16 %. Entdeckung von Binder für 50 % der getesteten Ziele innerhalb von zwei Wochen. Hochaffine Interaktionen mit Picomolar- bis Nannomolar-Dissoziationskonstanten (KDs) für schwierige Ziele wie TNFα, die bisher für in silico-Design ungünstig waren. Neuheit, Vielfalt und Spezifität Die Ausgaben von Chai-2 sind strukturell und sequenziell von bekannten Antibodyn unterschiedlich. Eine strukturelle Analyse ergab: Signifikante Unterschiede in den Binderstrukturmerkmalen. Geringe Off-Target-Binding und vergleichbare Polyreaktivitätsprofile wie klinische Antibodyn wie Trastuzumab und Ixekizumab. Designflexibilität und Anpassungsfähigkeit Neben der allgemeinen Erzeugung von Binder zeigt Chai-2 die Fähigkeit, spezifische Anforderungen zu erfüllen, wie z.B.: Die Modifizierung von Binder, um bestimmte biophysikalische Eigenschaften zu optimieren. Die Entwicklung von Cross-ReaktivitätsBinder, die sowohl gegen menschliche als auch gegen Zynomutanten von Proteinen wirken. In einer Cross-Reaktivitäts-Studie erreichte ein von Chai-2 entworfenes Antibody Nanomolar-KDs sowohl gegen menschliche als auch gegen Zynomutanten eines Proteins, was seine Nützlichkeit für präklinische Studien und therapeutische Entwicklung unterstreicht. Implikationen für die Arzneimittelentwicklung Chai-2 verkürzt den traditionellen Zeitplan für die Entdeckung von Biologika von Monaten auf Wochen und liefert experimentell validierte Leads in einer einzigen Runde. Seine Kombination aus hoher Erfolgsrate, Design-Neuheit und modularen Prompting-Funktionen markiert einen Paradigmenwechsel in den Workflows der Therapieentwicklung. Die Framework kann erweitert werden, um über Antibody hinaus Miniprotein, Makrozyklen, Enzyme und möglicherweise sogar kleine Moleküle zu entwerfen, was den Weg für computergestützte Design-Paradigmen ebnen wird. Zukünftige Richtungen umfassen die Erweiterung auf Bispezifika, ADCs und die Optimierung biophysikalischer Eigenschaften (z.B. Viskosität, Aggregation). Bewertung durch Branchenexperten Branchenkenner bezeichnen Chai-2 als Durchbruch in der computergestützten Molekülentwicklung. Das Modell setzt neue Maßstäbe für die Leistungsfähigkeit generativer Modelle in realen Arzneimittelentwicklungsprozessen. Das Chai Discovery Team, ein führendes Forschungsteam in diesem Bereich, hat sich in kurzer Zeit als Pionier bei der Integration von künstlicher Intelligenz in die Molekülentwicklung etabliert. Das Team plant, die Fähigkeiten von Chai-2 weiter auszudehnen und neue Anwendungsbereiche zu erforschen, um die Effizienz und Präzision der Arzneimittelentwicklung weiter zu steigern. Die Veröffentlichung des technischen Berichts und die Aktivitäten des Teams auf Plattformen wie Twitter, YouTube und Spotify sowie die Teilnahme an ML-SubReddits verdeutlichen ihre Engage-Ment und ihren Wunsch, die wissenschaftliche Gemeinschaft zu informieren und anzustreben.