Neue KI-basierte Methode für Protein-Ingenieurwesen entwickelt

Ein neues universelles Protein-Ingenierie-Verfahren basierend auf künstlicher Intelligenz (KI) wurde erfolgreich entwickelt – ein Team der Abteilung für Genetik und Entwicklungsbiologie des Chinese Academy of Sciences hat diese bahnbrechende Methode namens AiCE (AI-informed Constraints for protein Engineering) vorgestellt. Die Protein-Ingenierie befasst sich mit der Modifizierung von Aminosäuresequenzen, um die Struktur und Funktion von Proteinen zu verbessern oder zu verändern. Im Gegensatz zur Genome-Ingenierie ermöglicht sie eine direkte Manipulation der Proteine, was zu schnelleren Optimierungen führt. Allerdings sind herkömmliche Methoden oft laborintensiv, kostenintensiv und auf spezifische Proteine zugeschnitten, was ihre Skalierbarkeit einschränkt. Das Team um Ga Cai Xia hat einen neuen Ansatz gefunden, der diese Herausforderungen angeht. AiCE nutzt integrierte strukturelle und evolutionsbasierte Einschränkungen, um ein universelles inverses Faltungsmodell zu erstellen. Dieses Modell kann ohne erneute oder spezielle Trainingsprozesse für einzelne Proteine verwendet werden, was die Rechenkosten erheblich reduziert. Das Modell lerne implizit geometrische und physikalische Eigenschaften von Proteinskeletten und komplex verteilte Muster von Aminosäuren, die durch Evolutionsdynamiken geprägt sind, erklärt das Team. AiCE besteht aus zwei Modulen: AiCEsingle und AiCEmulti. AiCEsingle führt eine Stichprobenerfassung der Aminosäuresequenzen, die vom inversen Faltungsmodell ausgegeben werden, und nominiert häufig vorkommende Aminosäurearten. Durch strukturelle Einschränkungen wird die Frequenz dieser Aminosäuren weiter differenziert, um letztendlich die besten Einzelamino-Säureersetzungen vorherzusagen. Die Testergebnisse an 60 tiefen Mutationsbibliotheken zeigten, dass AiCEsingle eine Vorhersagegenauigkeit von 16 % erreicht, was 37 % besser ist als unbeschränkte Vorgehensweisen. Im Vergleich zu anderen gängigen KI-Modellen verbesserte AiCEsingle die Leistung um 36 % bis über 90 %. Es zeigte auch seine Effektivität bei komplexen Proteinen und Protein-Nukleinsäure-Komplexen wie CRISPR-Proteinen und SARS-CoV-2-Virusproteinen. Um die negativen epistatischen Effekte breit verbreiteter Mutationen zu überwinden, entwickelte das Team das Modul AiCEmulti. Diese Methode beruht auf der Annahme, dass Aminosäurenpositionen, die evolutionsbedingt gekoppelt sind, eine funktionale Synergie haben könnten. AiCEmulti nutzt diese Koppelung, um Kombinationsmutationen vorherzusagen. Die Analyse von sechs Mutationsbibliotheken ergab, dass AiCEmulti eine Vorhersageleistung bietet, die vergleichbar mit dem leistungsfähigen Protein-Modell SaProt ist, aber bei weitaus geringeren Rechenkosten. Zum Beispiel kann AiCE SpCas9-Proteine in nur 1.15 CPU-Stunden analysieren. Das Team verifizierte die Effektivität von AiCE in Laborversuchen, indem es acht Proteine mit unterschiedlichen Strukturen und Funktionen untersuchte, darunter Desaminasen, Nukleinsäure-Enzyme und Retrotranscriptasen. Die Ergebnisse bestätigten die Einfachheit, Effizienz und Allgemeingültigkeit von AiCE. Mit optimierten Desaminasen entwickelte das Team neue Basiseditore, die für präzise Medizin und molekulare Züchtung geeignet sind. Dazu gehören der neuartige Cytosin-Basiseditor enABE8e, dessen Bearbeitungsfenster um fast die Hälfte verkleinert wurde, der neuartige Adenin-Basiseditor enSdd6-CBE, dessen Treue um 1.3-fach verbessert wurde, und der neuartige mitochondriale Basiseditor enDdd1-DdCBE, dessen Aktivität um 13-fache gesteigert wurde. Industrie-Insider bewerten AiCE als einen signifikanten Fortschritt in der Protein-Ingenierie. Die Methode vereint die Vorteile von strukturbasierten rationalen Designansätzen und gerichteten Evolutionstechniken, was bisherige Grenzen bei der Effizienz, Skalierbarkeit und Allgemeingültigkeit überschreitet. Die Chinese Academy of Sciences, eine führende Forschungseinrichtung in China, hat ein breites Spektrum an wissenschaftlichen Projekten, insbesondere im Bereich der Life Sciences und Biotechnologie. Die Arbeit am AiCE-Projekt wurde von verschiedenen staatlichen und privaten Förderprogrammen unterstützt, darunter Projekten des Ministeriums für Landwirtschaft und Ländliche Entwicklung, der National Natural Science Foundation of China und dem National Key Research and Development Program. Insgesamt repräsentiert AiCE eine wichtige Innovation, die das Potenzial hat, die Protein-Ingenierie revolutionär zu verändern, indem sie die Entwicklung und Optimierung von Proteinen schneller, kostengünstiger und effizienter macht. Dies könnte bedeutende Anwendungen in Bereichen wie Präzisionsmedizin und biotechnologischer Produktion nach sich ziehen.