단백질-소분자 상호작용의 구조 이질성 모델링은 자연계 시스템을 이해하고 설계된 시스템을 평가하는 데 중요하지만, 여전히 해결되지 않은 도전 과제이다. 우리는 생물분자에 대한 잔기 수준의 기술이 de novo 구조 예측에는 효율적이지만, 접힌 상태에서 소분자와의 상호작용 이질성을 탐구하기 위해서는 전체 원자 수준의 기술이 속도와 일반성 측면에서 장점을 가질 수 있다고 판단하였다. 우리는 캠브리지 구조 데이터베이스(Cambridge Structural Database)와 단백질 데이터베이스(PDB)로부터 부분적으로 손상된 입력 구조로부터 정확한 원자 위치를 재현할 수 있도록 학습된 그래프 신경망인 PLACER(Protein-Ligand Atomistic Conformational Ensemble Resolver)를 개발하였다. 이 그래프의 노드는 시스템 내 원자들로 구성된다. PLACER는 소분자의 원자 구성과 결합 정보를 바탕으로 다양한 유기 소분자의 구조를 정확히 생성하며, 더 큰 단백질 환경에 대한 정보를 제공받으면 단백질 측쇄 및 소분자의 구조를 구성하여 단백질-소분자 도킹을 수행한다. PLACER는 빠르고 확률적인 특성을 지니고 있어, 구조 이질성을 맵핑하기 위한 예측 집합을 쉽게 생성할 수 있다. 본 연구 및 다른 연구에서 수행된 효소 설계 노력에서, 설계된 활성 부위의 정확성과 사전 정렬 상태를 평가하는 데 PLACER를 활용함으로써 성공률과 활성이 모두 향상됨을 확인하였다. 특히, kcat/KM 값이 11,000 M⁻¹min⁻¹인 사전 정렬된 반알돌라제를 성공적으로 설계하였으며, 이는 이 반응에 대해 딥러닝 이전 시대의 어떤 설계보다도 훨씬 높은 활성이다. 우리는 PLACER가 소분자 및 소분자-단백질 시스템의 구조 집합을 빠르게 생성하는 데 널리 활용될 것이라 기대하며, 더 높은 활성을 지닌 사전 정렬된 효소 설계에도 기여할 것으로 기대한다.